ANTI-INFLAMMATORY AND ANALGESIC PROPERTIES OF SS-68 INDOLE DERIVATIVE
The experiments with rats show that when administered intravenously (5 mg/kg) and intragastrically (5, 10, 15 and 20 mg/kg), SS-68 compound exerts an anti-inflammatory effect (AIE) on models of acute inflammation, caused by carrageenin and serotonin, and exerts no AIE in case of edema induced by complete Freund’s adjuvant (CFA) and histamine, except for intragastric administration at a dose of 20 mg/kg.
By its antiphlogogenic effect in case of carrageenin and serotonin edemas, SS-68 is comparable to diclofenac (5, 10 and 15 mg/kg intragastrically) and indomethacin (10 mg kg intragastriccally), and exceeds piroxicam (20 mg/kg intragastrically). By reference to its therapeutic index (TI), in the first case SS-68 exceeds diclofenac, indomethacin and piroxicam 2.2, 15.6 and 5.6 times, and in the second case it exceeds them 1.8, 12.8 and 4.4 times, respectively.
In the mouse acetic writhing test, which reflects the predominant effect on κ (kappa)-opioid receptors, SS-68 when administered intraperitoneally at doses of 0.03, 0.06 and 0.12 mg/kg causes a dose-dependent decrease in the number of writhes by 40.0, 69.0 and 80.3%, respectively. Butorphanol, used for comparison in doses of 0.03, 0.12, 0.24, 0.48 and 0.96 mg/kg, exerts a dose-dependent analgesic effect (AE), with the number of writhes being 41.5, 52.4, 65.3, 71.1 and 80.6%, respectively. By its analgesic activity and TI, SS-68 exceeds butorphanol 1.9 and 2.7 times, respectively.
Based on the results of the docking of affinity indicators for κ1-opioid receptors of SS-68, butorphanol (agonist-antagonist), as well as U-50488 compounds (selective agonist), it was established that, in accordance with the calculated values of the binding constant, the affinity in relation to SS-68 was 4.53 times higher than for butorphanol, and when compared with U-50488 it was 2.84 times lower. The suggestion is that AE of SS-68, like that of butorphanol, can be linked with both affinity for κ1-receptors and for other types of opioid receptors (mu, delta) and κ-receptor subtypes (κ2 or κ3).
Иллюстрации
where I is an increase in paw volume (%); Vt - paw volume after injection of phlogogen (ml); and Vo - paw volume before phlogogone administration (ml).
where (e) are experimental animals, (c) are control animals.
where Nк is the number of writhes in the control group of animals, N – in the experimental group.
where R is gas constant equal to 8.314 J/mol; T – temperature, the standard value in docking is 300 oK.
Table 1 The impact of SS-68, diclofenac, indomethacin and piroxicam on the development of acute exudative edema caused by carrageenin, CFA, serotonin and histamine in rats (M ± m)
Table 2. Acute toxicity, anti-inflammatory effect and TI of SS-68, on carrageenan and
serotonin models of exudative inflammation in rats
Table 3. Analgesic effect of SS-68 and butorphanol with ip administration in mouse acetic writhing test (M ± m)
Table 4. Acute toxicity, analgesic effect and TI of SS-68 and butorphanol when administered ip in mouse acetic writhing test
Table 5. Results of docking SS-68, butorphanol and U-50488 substance into specific binding site of κ1-opioid receptor
Bogus S.K., Suzdalev K.F., Uvarov A.V., Galenko-Yaroshevsky P.A., Vasil'ev P.M., Vinakov D.V., Kiseleva N.V., Kochetkov A.N., Kiselev A.V. Anti-inflammatory and analgesic propertiesof SS-68 indole derivative. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2017;3(4):26-34. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-4-26-34
Пока никто не оставил комментариев к этой публикации.
Вы можете быть первым.
1. Богус, С. К. Влияние производного индола SS-68, обладающего антиаритмическими и антиангинальными свойствами, на α1-, β1- и β2-адренорецепторы / С. К. Богус, П. А. Галенко-Ярошевский, А. С. Духанин, Н. Л. Шимановский // Новые технологии. – Майкоп, 2012. – Вып. 4. – С. 232 – 235. [Full text]
2. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. – М. : Новая волна, 2016. – 1216 с.
3. Chen, Y. Dynorphin peptides differentially regulate the human kappa opioid receptor / Y. Chen, C. Chen, L.Y. //Life Sci. 2007. – Т. 80. – л№15. – С. 1439-1448. doi.org/10.1016/j.lfs.2007.01.018 [Abstract]
4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, А. Н. Миронов (ред), Москва (2012).
5. Winter C.A., Risley E.A,. Nuss G.W.Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiiflammatory drugs. // ProcSocExpBiol Med. – 1962. – Т. 111. – С. 544-547. [PubMed]
6. А. А. Спасов, О. Ю. Гречко, Д. М. Штарёва, В. А. Анисимова Анальгетические свойства производного морфолиноэтилимидазобензимидазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. Том 76, № 9 (2013) . – С. 15-18. [eLIBRARY]
7. С. Г. Крылова, П. С. Зориков, Е. П. Зуева, Т. Г. Разина, Е. Н. Амосова, О. Ю. Рыбалкина. Экспериментальное исследование анальгетической активности экстракта аконита Кузнецова // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2014. – № 2. – С. 38 – 40. [eLIBRARY]
8. Marvin Sketch, ChemAxonKft. http://www.chemaxon.com/products/marvin/marvinsketch/.
9. MOPAC, Stewart Computational Chemistry. http://openmopac.net.
10. Wu H., Wacker D., Mileni M., Katritch V., Won H.G., Vardy E., Liu W., Thompson A.A., Huang X.-P., Carroll F.I., Mascarella S.W., Westkaemper R.B., Mosier P.D., Roth B.L., Cherezov V., Stevens R.C. Structure of the human k-opioid receptor in complex with JDTic // Nature. – 2010. – Т. 485 – С. 327-332. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.016. [PubMed]
11. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading // J. Comp. Chem. – 2010. – Т. 31. – № 2. – С. 455-461. doi: 10.1002/jcc.21334. [PubMed]
12. Васильев П.М., Спасов А.А., Кочетков А.Н., Ворфоломеева В.В., Яналиева Л.Р. Консенсусный подход к поиску insilico противодиабетических соединений // Мишень-ориентированный поиск антидиабетических средств / под ред. А.А. Спасова, В.И. Петрова. – Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2016. – 232 с. – Гл. 9. – С. 126-181. [eLIBRARY]
13. Сигидин Я.О., Шварц Г.Я.,Арзамасцев А.П. Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. – М.: Медицина, 1988.240 с.
14. Неугоднова О.П, Цариченко Г.В., Рындина С.Е., и др. Токсикологическая оценка вольтарена // Фармакол. и токсикол. –1986.–№1. –С.123.
15. Цариченко Г.В., Ганина Г.А., Токсичность индопана // Фармакол. и токсикол. –1986.–№2. –С.117.
16. Шварц Г. . Современные нестероидные противовоспалительные препараты. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Реафарм, 2004. – 96 с. [eLIBRARY]
17. Галенко-Ярошевский В. П., Галка В. В., Варлашкина И. А., Ковалева В. Л. Влияние эноксифола на острое воспаление // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2007, приложение 3. – С. 151-152.
18. Пат. РФ № 2 412 187 C1. от 29.07.2009 г. «Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a] бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие». Анисимова В.А. и др. Опубл. 20.02.2011; Бюл. №5.
19. Kuzeff R.M.,Topashka-Ancheva M.N.,Mecheva R.P. Inhibition of (-)-trans-(1S,2S)-U50488 hydrochloride by its enantiomer in white mice - a placebo-controlled, randomized study // Forsch. Komplementarmed. Klass. Naturheilkd. – 2004. – Т. 11, №3. – С. 144-149. [PubMed]