Синтез и фармакологическая активность различных органических и неорганических солей фенилпроизводных имидазобензимидазола
Авторы
-
Ольга Н. Жуковская
Научно-исследовательский институт физической и органической химии
https://orcid.org/0000-0003-2485-2139
-
Наталья В. Елисеева
Волгоградский государственный медицинский университет
https://orcid.org/0000-0002-2243-5326
-
Павел М. Васильев
Волгоградский государственный медицинский университет
https://orcid.org/0000-0002-8188-5052
-
Глеб В. Придворов
Волгоградский государственный медицинский университет
https://orcid.org/0000-0002-8070-693X
-
Олеся Ю. Гречко
Volgograd State Medical University
https://orcid.org/0000-0002-4184-4897
-
Анатолий С. Морковник
Institute of Physical and Organic Chemistry
https://orcid.org/0000-0002-9182-6101
-
Александр А. Спасов
Volgograd State Medical University
https://orcid.org/0000-0002-7185-4826
DOI:
https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.465Аннотация
Введение. Создание новых опиоидных анальгетиков, лишенных основных нежелательных эффектов - эйфории, угнетения дыхания, толерантности - представляется важной задачей для терапии болевого синдрома. Авторами синтезированы 18 солей 9-пирролидиноэтил-(1a), 9-пиперидиноэтил-(1b) и 9-морфолиноэтил-2-(4-фторфенил)бензо[d]имидазо[1,2-а] имидазола (1c), которые были протестированы на каппа-агонистическую и анальгетическую активность.
Материалы и методы. Специфическая обезболивающая активность исследована на моделях ноцицептивной боли в тестах «Горячая пластина» («Hotplate»), «Плантарный тест» и при нейропатической боли на фоне перевязки седалищного нерва. Взаимосвязь физико-химических и фармакологических свойств соединений была изучена in silico с использованием методов квантовой химии и технологии искусственных нейронных сетей.
Результаты. Установлено, что соединение 4-(2-(2-(4-Fluorophenyl)-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole-9-yl)ethyl)morfoline dihydrochloride (1c.2HCl) проявляет продолжительное дозозависимое анальгетическое действие в тесте «Hotplate», превосходящее таковое буторфанола в 6 раз, сохраняя статистически значимый эффект в течении 6 часов в «Плантарном тесте» и не вызывая формирования толерантности при 10-дневном введении. На модели нейропатического болевого синдрома 1c.2HCl при 14-дневном введении достоверно уменьшает показатели тактильной и холодовой аллодинии в 3 и 1,6 раз соответственно, не уступая по активности габапентину. Подтвержден каппа-опиоидергический механизм антиноцицептивного действия соединения 1c.2HCl. Для 1c.2HCl рассчитаны показатели ЕС50, острой токсичности и условный терапевтический индекс, превосходящий каппа-агонист U50488 в 38,8 раз. Методами in silico было показано, что высокий уровень каппа-опиоидной агонистической активности гидрохлоридов, в сравнении с другими солями, обусловлен их более низкой полной энергией образования, совокупно с бóльшим приростом энергии при образовании солевого супрамолекулярного комплекса.
Заключение. Выявлено наиболее активное соединение - 1c.2HCl, для которого выявлена каппа-опиоидная активность in vitro и анальгетические свойства на различных моделях in vivo. Показано, что соединение не вызывает формирования толерантности и не является токсичным.
Графическая аннотация
Ключевые слова:
опиоидные анальгетики, каппа-опиоидные агонисты, ноцицептивная и нейропатическая боль, производные имидазобензимидазола, искусственные нейронные сети, квантово-химическое моделированиеБиблиографические ссылки
Abboud C, Duveau A, Bouali-Benazzouz R, Massé K, Mattar J, Brochoire L, Fossat P, Boue-Grabot E, Hleihel W, Landry M (2021) Animal models of pain: diversity and benefits. Journal of Neuroscience Methods 348: 108997. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2020.108997 [PubMed]
Cahill CM, Lueptow L, Kim H, Shusharla R, Bishop A, Evans CJ (2021) Kappa Opioid Signaling at the Crossroads of Chronic Pain and Opioid Addiction. In: Liu-Chen L., Inan S (eds) The Kappa Opioid Receptor. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/164_2021_434
Cohen SP, Vase L, Hooten WM (2021) Chronic pain: an update on burden, best practices, and new advances. The Lancet 397 (10289): 2082–2097. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00393-7[PubMed]
Di Cesare Mannelli L, Corti F, Micheli L, Zanardelli M, Ghelardini C (2015) Delay of morphine tolerance by palmitoylethanolamide. BioMed Research International 2015: 894732. https://doi.org/10.1155/2015/894732 [PubMed] [PMC]
Edinoff AN, Kaplan LA, Khan S, Petersen M, Sauce E, Causey CD, Cornett EM, Imani F, Moghadam OM, Kaye AM, Raye AD (2021) Full opioid agonists and tramadol: pharmacological and clinical considerations. Anesthesiology and Pain Medicine 11(4): 119–156. https://doi.org/10.5812/aapm.119156 [PubMed]
Gelman NE, Terentyeva EA, Shanina TM, Kiparenko LM (1987) Quantitative Organic Elemental Analysis Methods. Chemistry [Khimiya], Moscow, 292 pp. [in Russian]
Gholami M, Saboory E, Mehraban S, Niakani A, Banihabib N, Azad M-R, Fereidonid J (2015) Time dependent antinociceptive effects of morphine and tramadol in hot plate test: using different methods of drug administration in female rats. Iranian Journal of Pharmaceutical Research 14 (1): 303. [PubMed] [PMC]
Ismayilova A, Ismailov VE (2024) On the Kolmogorov neural networks. Neural Networks 176. https://doi.org/10.1016/j.neunet.2024.106333 [PubMed]
Kalitin KY, Grechko OY, Spasov AA, Sukhov AG, Anisimova VA, Matukhno AE (2018) GABAergic mechanism of anticonvulsive effect of chemical agent RU-1205. Bulletin of experimental biology and medicine 164: 629–635. [in Russian]
Kalitin KY, Mukha OY, Spasov AA (2023) Electrophysiological effects of kappa-opioid analgesic, RU-1205, using machine learning methods. Pharmacy & Pharmacology 11(5): 432–442. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2023-11-5-432-442
Kalitin KY, Spasov AA, Grechko OY, Sukhov AG, Vislobokov AI, Anisimova VA, Matukhno AE (2017) Anticonticonvulsant and membranotropic activity of RU-1205 compound. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Farmakologiya 80(9): 28–34. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2017-80-9-28-34 [in Russian]
Kaminskaya IA (2022) Current issues of circulation of narcotic drugs and psychotropic substances in medical and pharmaceutical organizations within the framework of new provisions of the regulatory framework. Modern Organization of Drug Supply [Sovremennaya Organizatsiya Lekarstvennogo Obespecheniya] 9(3): 7–18. https://doi.org/10.30809/solo.3.2022.1 [in Russian]
Kuzeff RM, Topashka-Ancheva MN, Mecheva RP (2004) Inhibition of (–)-trans-(1S, 2S)-U50488 Hydrochloride by Its Enantiomer in White Mice–a Placebo-Controlled, Randomized Study. Research in Complementary and Classical Natural Medicine [Forschende Komplementärmedizin und Klassische Naturheilkunde] 11(3): 144–149. https://doi.org/10.1159/000079443
Li L, Chen J, Li YQ (2023) The downregulation of opioid receptors and neuropathic pain. International Journal of Molecular Sciences 24(6): 5981. https://doi.org/10.3390/ijms24065981[PubMed] [PMC]
Lifanova YV, Eliseeva NV, Spasov AA, Maltsev MV, Lavrova EB, Bugaeva LI (2023) Influence of kappa-agonist of opioid receptors compound RU-1205 on the generative function of male rats. Journal of Volgograd State Medical University [Vestnik Volgogradskogo Gosudarstvennogo Meditsinskogo Universiteta] 20(4): 152–156. https://doi.org/10.19163/1994-9480-2023-20-4-152-156 [in Russian]
Lin Y, Gau MR, Carroll PJ, Dmochowski IJ (2022) Counteranions at peripheral sites tune guest affinity for a protonated hemicryptophane. The Journal of Organic Chemistry. 87(8): 5158–5165. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c03128 [PubMed] [PMC]
Martínez-Navarro M, Maldonado R, Baños JE (2019) Why mu-opioid agonists have less analgesic efficacy in neuropathic pain? European Journal of Pain 23(3): 435–454. https://doi.org/10.1002/ejp.1328 [PubMed]
Modi AD, Parekh A, Pancholi YN (2023) Evaluating pain behaviours: Widely used mechanical and thermal methods in rodents. Behavioural Brain Research 446: 114417. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2023.114417 [PubMed]
Mohammed LA, Farhan MA, Dadoosh SA, Alheety MA, Majeed AH, Mahmood AS, Mahmood ZH (2023) A Review on benzimidazole heterocyclic compounds: synthesis and their medicinal activity applications. SynOpen 7(4): 652–673. https://doi.org/10.1055/a-2155-9125
Palekhov AV, Vvedenskaya ES (2020) Current problems of the use of opioid analgesics in clinical practice. Palliative Medicine and Rehabilitation [Palliativnaya Meditsina i Reabilitatsiya] 2: 27–30. [in Russian]
Pasternak GW, Childers SR, Pan YX (2020) Emerging insights into mu opioid pharmacology. Handbook of Experimental Pharmacology 258: 89–125. https://doi.org/10.1007/164_2019_270[PubMed]
Paul AK, Smith CM, Rahmatullah M, Nissapatorn V, Wilairatana P, Spetea M, Gueven N, Dietis N (2021) Opioid analgesia and opioid-induced adverse effects: A review. Pharmaceuticals 14(11): 1091. https://doi.org/10.3390/ph14111091 [PubMed] [PMC]
Prozorovsky VB, Prozorovskaya MP, Demchenko VM (1978) Express method for determining the average effective dose and its error. Pharmacology and Toxicology [Pharmakologia i Toksikologia] 4: 497–502. [in Russian]
Sadler KE, Mogil JS, Stucky CL (2022) Innovations and advances in modeling and measuring pain in animals. Nature Reviews Neuroscience 23(2): 70–85. https://doi.org/10.1038/s41583-021-00536-7 [PubMed] [PMC]
Sasmal PK, Krishna CV, Adabala SS, Roshaiah M, Rawoof KA, Thadi E, Sukumar KP, Cheera S, Abbineni C, Rao KVLN, Prasanthi A, Nijhawan K, Jaleel M, Iyer LR, Chaitanya TK, Tiwari NK, Krishna NL, Potluri V, Khanna I, Frimurer TM, Lückmann M, Rist Ø, Elster L, Högberg T (2015) Optimisation of in silico derived 2-aminobenzimidazole hits as unprecedented selective kappa opioid receptor agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 25(4): 887–892.https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.12.064 [PubMed]
Serrano AA, Carnaval T, Videla CS (2021) Combination therapy for neuropathic pain: a review of recent evidence. Journal of Clinical Medicine 10(16): 3533. https://doi.org/10.3390/jcm10163533[PubMed] [PMC]
Spasov AA, Grechko OY, Anisimova VA (2011) Platelet activation model as an experimental test system for screening kappa opioid receptor ligands. Experimental and Clinical Pharmacology 74(8): 45–47. [PubMed] [in Russian]
Spasov AA, Grechko OY, Eliseeva NV, Lifanova YV, Aleksandrenkova AN (2021) Effect of adjuvant drugs on the analgesic activity of opioid morphine analgesics and compound RU-1205. Research Results in Pharmacology 7(3): 41–47. https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.7.68025
Spasov AA, Grechko OY, Kalitin KY, Anisimova VA (2018) Receptor-dependent mechanisms of anticonvulsant activity of benzimidazole derivative RU-1205 compared to diazepam and U-50,488H. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Farmakologiya 81(2): 3–6. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-2-3-6
Steed JW, Atwood JL (2022) Supramolecular Chemistry. John Wiley & Sons, 480 pp.
Stein C (2020) Opioid analgesia: recent developments. Current Opinion Supportive and Palliative Care 14(2): 112–117. https://doi.org/10.1097/SPC.0000000000000495 [PubMed]
Vasil'ev PM, Kalitin KY, Spasov AA, Grechko OY, Poroikov VV, Filimonov DA, Anisimova VA (2017) Prediction and Study of Anticonvulsant Properties of Benzimidazole Derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal 50(12): 775–780. https://doi.org/10.1007/s11094-017-1530-6
Yam MF, Loh YC, Oo CW, Basir R (2020) Overview of neurological mechanism of pain profile used for animal “pain-like” behavioral study with proposed analgesic pathways. International journal of molecular sciences 21(12): 4355. https://doi.org/10.3390/ijms21124355 [PubMed]
Загрузки
Опубликован
Как цитировать
Выпуск
Раздел
Лицензия
Copyright (c) 2024 Olga N. Zhukovskaya, Natalya V. Eliseeva, Pavel M. Vassiliev, Gleb V. Pridvorov, Olesya Yu. Grechko, Anatoly S. Morkovnik, Alexander A. Spasov
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Русский
English
