Токсичность и биорезорбция наночастиц магнетита и феррита цинка-марганца с покрытиями на основе олеиновой кислоты и аминофункционализированного диоксида кремния
Авторы
-
Денис Е. Якобсон
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0000-0002-7675-0823
-
Василиса И. Куликова
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0000-0002-5248-0136
-
Владислав С. Бобров
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0009-0001-0478-3634
-
Анна A. Гадеева
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0009-0005-9549-8976
-
Михаил Н. Жарков
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0000-0002-8272-1973
-
Михаил В. Журавлёв
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0009-0000-3931-3803
-
Размик Г. Акопян
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0009-0003-3612-8225
-
Анастасия С. Полетаева
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0009-0002-6359-9260
-
Михаил В. Герасимов
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0000-0003-4359-4446
-
Олег A. Куликов
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0000-0003-4411-677X
-
Николай A. Пятаев
НИ МГУ им.Н.П. Огарёва
https://orcid.org/0000-0002-9688-7640
DOI:
https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.12.1165%20%20Аннотация
Введение: Перспективы применения магнитной гипертермии в терапии онкологических заболеваний в значительной степени определяются свойствами магнитных наночастиц (МНЧ), включая эффективность нагрева, биобезопасность и способность к биорезорбции. В настоящем исследовании была проведена сравнительная in vivo оценка токсичности и биорезорбции МНЧ на основе Fe₃O₄ и Zn₀.₂Mn₀.₈Fe₂O₄, стабилизированных олеиновой кислотой/олеатом натрия (OA) или аминофункционализированным диоксидом кремния (SiO₂–NH₂).
Материалы и методы: Были синтезированы четыре типа МНЧ: Fe₃O₄@OA, Zn₀.₂Mn₀.₈Fe₂O₄@OA, Fe₃O₄@SiO₂–NH₂ и Zn₀.₂Mn₀.₈Fe₂O₄@SiO₂–NH₂. Характеристики частиц определяли с использованием динамического рассеяния света (DLS), просвечивающей электронной микроскопии (TEM) и магнитометрии. Острую токсичность оценивали на мышах линии BALB/c после однократного внутрибрюшинного или внутримышечного введения. Биобезопасность и биорезорбцию после внутримышечного введения оценивали на 2-е, 14-е и 90-е сутки с использованием гематологического и биохимического анализов крови, гистологического исследования, измерения намагниченности образцов и определения общего содержания железа в тканях.
Результаты и обсуждение: После внутрибрюшинного введения значения ЛД50 составили 904 мг/кг для Fe₃O₄@OA, 1145 мг/кг для Zn₀.₂Mn₀.₈Fe₂O₄@OA и 2955 мг/кг для Zn₀.₂Mn₀.₈Fe₂O₄@SiO₂–NH₂, тогда как для Fe₃O₄@SiO₂–NH₂ значение ЛД50 достигнуто не было. После внутримышечного введения в дозе 1020 мг/кг не наблюдалось ни гибели животных, ни выраженной системной токсичности. К 90-м суткам МНЧ с покрытием на основе олеиновой кислоты/олеата натрия демонстрировали снижение магнитного сигнала и общего содержания железа в месте введения, тогда как наночастицы с покрытием SiO₂–NH₂ сохранялись в мышечной ткани.
Заключение: Исследование показало, что химическая природа покрытия является одним из основных факторов, определяющих токсичность и биорезорбцию МНЧ Fe₃O₄ и Zn₀.₂Mn₀.₈Fe₂O₄. Частицы с покрытием SiO₂–NH₂ характеризовались более низкой острой токсичностью после внутрибрюшинного введения по сравнению с МНЧ, покрытыми олеиновой кислотой/олеатом натрия. После внутримышечного введения в дозе 1020 мг/кг ни для одного типа МНЧ не было выявлено ни летальных исходов, ни выраженных признаков системной токсичности. Также было показано, что тип покрытия влияет на возможность и скорость биорезорбции: после внутримышечного введения в дозе 256 мг/кг МНЧ с покрытием SiO₂–NH₂ сохранялись в месте введения в течение 90 суток, тогда как покрытие на основе олеиновой кислоты/олеата натрия способствовало биорезорбции.
Графическая аннотация
Ключевые слова:
острая токсичность, биорезорбция, магнитная гипертермия, магнитные наночастицы, олеиновая кислотаБиблиографические ссылки
Ajdary M, Moosavi MA, Rahmati M, Falahati M, Mahboubi M, Mandegary A, Jangjoo S, Mohammadinejad R, Varma RS (2018) Health concerns of various nanoparticles: A review of their in vitro and in vivo toxicity. Nanomaterials 8(9): 634. https://doi.org/10.3390/nano8090634 [PubMed] [PMC]
Awashra M, Młynarz P (2023) The toxicity of nanoparticles and their interaction with cells: An in vitro metabolomic perspective. Nanoscale Advances 5(10): 2674–2723. https://doi.org/10.1039/D2NA00534D [PubMed] [PMC]
Baldea I, Iacoviță C, Gurgu RA, Vizitiu AS, Râzniceanu V, Mitrea DR (2025) Magnetic hyperthermia with iron oxide nanoparticles: From toxicity challenges to cancer applications. Nanomaterials 15(19): 1519. https://doi.org/10.3390/nano15191519 [PubMed] [PMC]
Berezovskaya IV (2003) Classification of substances with respect to acute toxicity for parenteral administration. Pharmaceutical Chemistry Journal 37: 139–141. https://doi.org/10.1023/A:1024586630954
Bhattacharjee S (2016) DLS and zeta potential – What they are and what they are not? Journal of Controlled Release 235: 337–351. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.06.017[PubMed]
Brodovskaya EP, Tararina LА, Zharkov MN, Khutorskaya IA, Yakobson DE, Al-khadj Aioub A, Maev IV, Zaborovskiy AV, Yunina DV, Tsaregorodtsev SV, Sukhorukov GB, Pyataev NA (2023) Polyelectrolyte microcapsules as a tool to enhance photosensitizing effect of chlorin E6. Research Results in Pharmacology 9(4): 43–51. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.9.10055
Fatima H, Charinpanitkul T, Kim K-S (2021) Fundamentals to apply magnetic nanoparticles for hyperthermia therapy. Nanomateriazssls 11(5): 1203. https://doi.org/10.3390/nano11051203 [PubMed] [PMC]
Gajdosíková A, Gajdosík A, Koneracká M, Závisová V, Stvrtina S, Krchnárová V, Kopcanský P, Tomasovicová N, Stolc S, Timko M (2006) Acute toxicity of magnetic nanoparticles in mice. Neuro Endocrinology Letters 27 (2): 96–99.
Ganapathe LS, Mohamed MA, Mohamad Yunus R, Berhanuddin DD (2020) Magnetite (Fe3O4) nanoparticles in biomedical application: From synthesis to surface functionalisation. Magnetochemistry 6: 68. https://doi.org/10.3390/magnetochemistry6040068
Gavilán H, Avugadda SK, Fernández-Cabada T, Soni N, Cassani M, Mai BT, Chantrell R, Pellegrino T (2021) Magnetic nanoparticles and clusters for magnetic hyperthermia: optimizing their heat performance and developing combinatorial therapies to tackle cancer. Chemical Society Reviews 50: 11614–11667. https://doi.org/10.1039/D1CS00427A[PubMed]
Grauer O, Jaber M, Hess K, Weckesser M, Schwindt W, Maring S, Wölfer J, Stummer W (2019) Combined intracavitary thermotherapy with iron oxide nanoparticles and radiotherapy as local treatment modality in recurrent glioblastoma patients. Journal of Neuro-Oncology 141(1): 83–94. https://doi.org/10.1007/s11060-018-03005-x [PubMed] [PMC]
Gu L, Fang RH, Sailor MJ, Park J-H (2012) In vivo clearance and toxicity of monodisperse iron oxide nanocrystals. ACS Nano 6: 4947–4954. https://doi.org/10.1021/nn300456z [PubMed] [PMC]
Gutiérrez L, Romero S, Da Silva GB, Costo R, Vargas MD, Ronconi CM, Serna CJ, Veintemillas-Verdaguer S, Del Puerto Morales M (2015) Degradation of magnetic nanoparticles mimicking lysosomal conditions followed by AC susceptibility. Biomedizinische Technik. Biomedical Engineering. 60(5): 417–425. https://doi.org/10.1515/bmt-2015-0043 [PubMed]
Iacovita C, Florea A, Scorus L, Pall E, Dudric R, Moldovan AI, Stiufiuc R, Tetean R, Lucaciu CM (2019) Hyperthermia, cytotoxicity, and cellular uptake properties of manganese and zinc ferrite magnetic nanoparticles synthesized by a polyol-mediated process. Nanomaterials 9(10): 1489. https://doi.org/10.3390/nano9101489 [PubMed] [PMC]
Islam K, Haque M, Kumar A, Hoq A, Hyder F, Hoque SM (2020) Manganese ferrite nanoparticles (MnFe2O4): Size dependence for hyperthermia and negative/positive contrast enhancement in MRI. Nanomaterials 10(11): 2297. https://doi.org/10.3390/nano10112297[PubMed] [PMC]
Johannsen M, Gneveckow U, Eckelt L, Feussner A, WaldÖFner N, Scholz R, Deger S, Wust P, Loening SA, Jordan A (2005) Clinical hyperthermia of prostate cancer using magnetic nanoparticles: Presentation of a new interstitial technique. International Journal of Hyperthermia 21(7): 637–647. https://doi.org/10.1080/02656730500158360 [PubMed]
Jordan A, Scholz R, Wust P, Fähling H, Roland Felix (1999) Magnetic fluid hyperthermia (MFH): Cancer treatment with AC magnetic field induced excitation of biocompatible superparamagnetic nanoparticles. Journal of Magnetism and Magnetic Materials 201: 413–419. https://doi.org/10.1016/S0304-8853(99)00088-8 [PubMed]
Kovtunovych G, Eckhaus MA, Ghosh MC, Ollivierre-Wilson H, Rouault TA (2010) Dysfunction of the heme recycling system in heme oxygenase 1–deficient mice: Effects on macrophage viability and tissue iron distribution. Blood 116: 6054–6062. https://doi.org/10.1182/blood-2010-03-272138 [PubMed] [PMC]
Kulikov OA, Zharkov MN, Ageev VP, Yakobson DE, Shlyapkina VI, Zaborovskiy AV, Inchina VI, Balykova LA, Tishin AM, Sukhorukov GB, Pyataev NA (2022) Magnetic hyperthermia nanoarchitectonics via iron oxide nanoparticles stabilised by oleic acid: anti-tumour efficiency and safety evaluation in animals with transplanted carcinoma. International Journal of Molecular Sciences 23(8): 4234. https://doi.org/10.3390/ijms23084234 [PubMed] [PMC]
Laurent S, Dutz S, Häfeli UO, Mahmoudi M (2011) Magnetic fluid hyperthermia: Focus on superparamagnetic iron oxide nanoparticles. Advances in Colloid and Interface Science 166(1-2): 8–23. https://doi.org/10.1016/j.cis.2011.04.003
Laurent S, Forge D, Port M, Roch A, Robic C, Vander Elst L, Muller RN (2008) Magnetic iron oxide nanoparticles: Synthesis, stabilization, vectorization, physicochemical characterizations, and biological applications. Chemical Reviews 108(6): 2064–2110. https://doi.org/10.1021/cr068445e [PubMed]
Levy M, Luciani N, Alloyeau D, Elgrabli D, Deveaux V, Pechoux C, Chat S, Wang G, Vats N, Gendron F, Factor C, Lotersztajn S, Luciani A, Wilhelm C, Gazeau F (2011) Long term in vivo biotransformation of iron oxide nanoparticles. Biomaterials 32(16): 3988–3999. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.02.031 [PubMed]
Liu NN, Pyatakov AP, Saletsky AM, Zharkov MN, Pyataev NA, Sukhorukov GB, Gun’ko YK, Tishin AM (2022a) The “field or frequency” dilemma in magnetic hyperthermia: The case of Zn Mn ferrite nanoparticles. Journal of Magnetism and Magnetic Materials 555: 169379. https://doi.org/10.1016/j.jmmm.2022.169379
Liu NN, Pyatakov AP, Zharkov MN, Pyataev NA, Sukhorukov GB, Alekhina YA, Perov NS, Gun’ko YK, Tishin AM (2022b) Optimization of Zn–Mn ferrite nanoparticles for low frequency hyperthermia: Exploiting the potential of superquadratic field dependence of magnetothermal response. Applied Physics Letters 120(10): 102403. https://doi.org/10.1063/5.0082857
Liu NN, Alekhina YuA, Pyatakov AP, Zharkov MN, Yakobson DE, Pyataev NA, Sukhorukov GB, Perov NS, Tishin AM (2023) Impact of colloidal stabilization of MnZn-ferrite nanoparticles by oleic acid on their magnetothermal properties. Frontiers in Thermal Engineering 3: 1195740. https://doi.org/10.3389/fther.2023.1195740
Ma H, Guo L, Zhang H, Wang Y, Miao Y, Liu X, Peng M, Deng X, Peng Y, Fan H (2022) The metal ion release of manganese ferrite nanoparticles: Kinetics, effects on magnetic resonance relaxivities, and toxicity. ACS Applied Bio Materials 5(6): 3067–3074. https://doi.org/10.1021/acsabm.2c00338 [PubMed]
Maier-Hauff K, Ulrich F, Nestler D, Niehoff H, Wust P, Thiesen B, Orawa H, Budach V, Jordan A (2011) Efficacy and safety of intratumoral thermotherapy using magnetic iron-oxide nanoparticles combined with external beam radiotherapy on patients with recurrent glioblastoma multiforme. Journal of Neuro-Oncology 103: 317–324.https://doi.org/10.1007/s11060-010-0389-0 [PubMed] [PMC]
Malvindi MA, De Matteis V, Galeone A, Brunetti V, Anyfantis GC, Athanassiou A, Cingolani R, Pompa PP (2014) Toxicity assessment of silica coated iron oxide nanoparticles and biocompatibility improvement by surface engineering. PLoS ONE 9(1): e85835. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085835 [PubMed] [PMC]
Matshaya TJ, Lanterna AE, Granados AM, Krause RWM, Maggio B, Vico RV (2014) Distinctive interactions of oleic acid covered magnetic nanoparticles with saturated and unsaturated phospholipids in langmuir monolayers. Langmuir 30(20): 5888–5896. https://doi.org/10.1021/la500903m [PubMed]
Meguro R, Asano Y, Odagiri S, Li C, Iwatsuki H, Shoumura K (2007) Nonheme-iron histochemistry for light and electron microscopy: a historical, theoretical and technical review. Archives of Histology and Cytology 70(1): 1–19. https://doi.org/10.1679/aohc.70.1[PubMed]
Nandwana V, Ryoo S-R, Kanthala S, De M, Chou SS, Prasad PV, Dravid VP (2016) Engineered theranostic magnetic nanostructures: Role of composition and surface coating on magnetic resonance imaging contrast and thermal activation. ACS Applied Materials & Interfaces 8(11): 6953–6961. https://doi.org/10.1021/acsami.6b01377 [PubMed]
Nikolaeva LL, Lantsova AV, Baryshnikova MA, Rudakova A, Orlova OL, Bunyatyan ND, Markova AA, Kuzmin VA, Sanarova EV (2025) Properties and antitumor activity of combined polymeric nanoparticles based on gefitinib and a photosensitizer. Research Results in Pharmacology 11(3): 52–60. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.11.600
Ong HT, Suppiah DD, Muhd Julkapli N (2020) Fatty acid coated iron oxide nanoparticle: Effect on stability, particle size and magnetic properties. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 606: 125371. https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2020.125371
Pimentel B, Caraballo-Vivas RJ, Checca NR, Zverev VI, Salakhova RT, Makarova LA, Pyatakov AP, Perov NS, Tishin AM, Shtil AA, Rossi AL, Reis MS (2018) Threshold heating temperature for magnetic hyperthermia: Controlling the heat exchange with the blocking temperature of magnetic nanoparticles. Journal of Solid State Chemistry 260: 34–38. https://doi.org/10.1016/j.jssc.2018.01.001
Pozdnyakov IP, Plyusnin VF, Grivin VP, Vorobyev DYu, Bazhin NM, Pagés S, Vauthey E (2006) Photochemistry of Fe(III) and sulfosalicylic acid aqueous solutions. Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry 182(1): 75–81. https://doi.org/10.1016/j.jphotochem.2006.01.017
Ribeiro TP, Moreira JA, Monteiro FJ, Laranjeira MS (2022) Nanomaterials in cancer: Reviewing the combination of hyperthermia and triggered chemotherapy. Journal of Controlled Release 347: 89–103. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.04.045 [PubMed]
Salomao MA (2021) Pathology of hepatic iron overload. Clinical Liver Disease 17(4): 232–237. https://doi.org/10.1002/cld.1051
Slavu LM, Rinaldi R, Di Corato R (2021) Application in nanomedicine of manganese-zinc ferrite nanoparticles. Applied Sciences 11(23): 11183. https://doi.org/10.3390/app112311183
Slusarczyk P, Mandal PK, Zurawska G, Niklewicz M, Chouhan K, Mahadeva R, Jończy A, Macias M, Szybinska A, Cybulska-Lubak M, Krawczyk O, Herman S, Mikula M, Serwa R, Lenartowicz M, Pokrzywa W, Mleczko-Sanecka K (2023) Impaired iron recycling from erythrocytes is an early hallmark of aging. eLife 12: e79196. https://doi.org/10.7554/eLife.79196 [PubMed] [PMC]
Soares PIP, Laia CAT, Carvalho A, Pereira LCJ, Coutinho JT, Ferreira IMM, Novo CMM, Borges JP (2016) Iron oxide nanoparticles stabilized with a bilayer of oleic acid for magnetic hyperthermia and MRI applications. Applied Surface Science 383: 240–247. https://doi.org/10.1016/j.apsusc.2016.04.181
Sonoda A, Nihei M, Shinkawa N, Kakizaki E, Yukawa N (2025) Perls’ Prussian blue staining and chemistry of Prussian blue and Turnbull blue. Forensic Science International: Synergy 11: 100627. https://doi.org/10.1016/j.fsisyn.2025.100627 [PubMed] [PMC]
Spirou SV, Basini M, Lascialfari A, Sangregorio C, Innocenti C (2018) Magnetic hyperthermia and radiation therapy: Radiobiological principles and current practice. Nanomaterials 8(6): 401. https://doi.org/10.3390/nano8060401 [PubMed] [PMC]
Vilas-Boas V, Carvalho F, Espiña B (2020) Magnetic hyperthermia for cancer treatment: Main parameters affecting the outcome of in vitro and in vivo studies. Molecules 25(12): 2874. https://doi.org/10.3390/molecules25122874 [PubMed] [PMC]
Vogt A-CS, Arsiwala T, Mohsen M, Vogel M, Manolova V, Bachmann MF (2021) On iron metabolism and its regulation. International Journal of Molecular Sciences 22(9): 4591. https://doi.org/10.3390/ijms22094591 [PubMed] [PMC]
Waldoefner N, Jordan A (2016) Agglomerating magnetic alkoxysilane-coated nanoparticles. Available from: https://patents.google.com/patent/US20160367673A1/en (May 7, 2026).
Yaremenko AV, Zelepukin IV, Ivanov IN, Melikov RO, Pechnikova NA, Dzhalilova DSh, Mirkasymov AB, Bragina VA, Nikitin MP, Deyev SM, Nikitin PI (2022) Influence of magnetic nanoparticle biotransformation on contrasting efficiency and iron metabolism. Journal of Nanobiotechnology 20(1): 535. https://doi.org/10.1186/s12951-022-01742-w [PubMed] [PMC]
Zaloga J, Janko C, Nowak J, Matuszak J, Knaup S, Eberbeck D, Tietze R, Unterweger H, Friedrich RP, Heimke-Brinck R, Baum E, Cicha I, Dorje F, Odenbach S, Lyer S, Lee G, Alexiou C, Duerr S (2014) Development of a lauric acid/albumin hybrid iron oxide nanoparticle system with improved biocompatibility. International Journal of Nanomedicine 9: 4847–9866. https://doi.org/10.2147/IJN.S68539 [PubMed] [PMC]
Загрузки
Дополнительные файлы
Опубликован
Как цитировать
Выпуск
Раздел
Лицензия
Copyright (c) 2026 Yakobson DE, Kulikova VI, Bobrov VS, Gadeeva AA, Zharkov MN, Zhuravlev MV, Akopyan RG, Poletaeva AS, Gerasimov MV, Kulikov OA, Pyataev NA
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Русский
English
