Интраназальное введение антагониста рецептора грелина [D-Lys-3]-GHRP-6 снижает проявления импульсивности и компульсивности, вызванные материнской депривацией у крыс
Авторы
-
Сарнг С. Пюрвеев
Институт экспериментальной медицины; Санкт-Петербургский государственный медицинский педиатрический университет
https://orcid.org/0000-0002-4467-2269
-
Андрей А. Лебедев
Институт экспериментальной медицины
https://orcid.org/0000-0003-0297-0425
-
Евгений Р. Бычков
Институт экспериментальной медицины
https://orcid.org/0000-0002-8911-6805
-
Петр Д. Шабанов
Институт экспериментальной медицины
https://orcid.org/0000-0003-1464-1127
DOI:
https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.448Аннотация
Введение. Целью настоящего исследования было изучение интраназального введения антагониста рецептора грелина [D-Lys-3]-GHRP-6 на импульсивность и компульсивность в модели игровой зависимости у взрослых крыс после материнской депривации в раннем онтогенезе.
Материалы и методы. Крысята подвергались материнской (МД) ежедневно в течение 3 часов с 2 по 12 послеродовой день. Далее половозрелые крысы обучались в тесте вероятности и величины подкрепления IOWA Gambling task трехрукавном лабиринте в течение 21 дня. Каждая побежка в 1 рукав лабиринта с режимом подкрепления FR1 подкреплялась двумя пищевыми таблетками. Каждая вторая побежка во 2 рукав лабиринта с режимом подкрепления FR2 подкреплялась тремя пищевыми таблетками; каждая третья побежка в 3 рукав с режимом подкрепления FR3 подкреплялась четырьмя пищевыми таблетками. Соответственно, половина заходов в рукав 2 и 2/3 заходов в рукав 3 оставались без подкрепления. Для оценки компульсивного поведения животных также тестировали в тесте закапывания шариков. Крысу помещали в клетку с опилками и стеклянными шариками на 30 минут, после чего считали количество шариков, покрытых опилками более чем на 2/3.
Результаты и обсуждение. В группе МД количество заходов в 3 рукав увеличилось в 1,5 раза, что свидетельствует о выборе большего подкрепления при низкой вероятности его получения. Количество заходов в рукав 1 уменьшилось по сравнению с контрольной группой. Интраназальное введение селективного антагониста рецептора GHSR1A [D-Lys (3)]-GHRP-6 (1 мг/мл) животным МД приводило к достоверному (p<0,01) увеличению количества посещений 1 рукава. Кроме того, наблюдалась тенденция к уменьшению количества зарытых шариков у крыс, получавших [D-Lys (3)]-GHRP-6.
Заключение. Таким образом, работа показывает, что хронический стресс МД приводит к поведенческой стратегии у животных, направленной на получение более значительного пищевого подкрепления, но с низкой вероятностью его достижения, что связано с увеличением импульсивного компонента игровой зависимости. МД также вызывает увеличение количества закопанных шариков в тесте с закапывания шариков, что связано с увеличением компульсивного компонента игровой зависимости. Интраназальное введение антагониста GHS-R1a [D-Lys (3)]-GHRP-6 крысам МД значительно снижает повышенную импульсивную активность в тесте вероятности и величины подкрепления. Полученные данные открывают возможность создания лекарств, мишенью которых могут быть рецепторы грелина. Интраназальный метод введения пептидных веществ, использованный в работе, подтверждает возможность использования этого метода введения.
Графическая аннотация
Ключевые слова:
грелин, [D-Lys-3]-GHRP-6, импульсивность, компульсивность, игровая зависимость, материнская депривацияБиблиографические ссылки
Aguilera G, Liu Y (2012) The molecular physiology of CRH neurons. Front Neuroendocrinol 33(1): 67–84. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2011.08.002 [PubMed] [PMC]
Bailoo JD, Jordan RL, Garza XJ, Tyler AN (2014) Brief and long periods of maternal separation affect maternal behavior and offspring behavioral development in C57BL/6 mice. Developmental Psychobiology 56(4): 674–685. https://doi.org/10.1002/dev.21135[PubMed] [PMC]
Balakina ME, Degtyareva EV, Nekrasov MS, Brus TV, Purveev SS (2021) Еffect of early postnatal stress upon psychoemotional state and development of excessive consumption of high-carbohydrate food in rats. Russian Biomedical Research [Rossiiskie Biomeditsinskie Issledovaniya] 6(2):27–37. [in Russian]
Cabral A, Portiansky E, Sánchez_Jaramillo E, Zigman JM, Perello M (2016) Ghrelin activates hypophysiotropic corticotropin-releasing factor neurons independently of the arcuate nucleus. Psychoneuroendocrinology 67: 27–39. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2016.01.027 [PubMed] [PMC]
Cabral A, Suescun O, Zigman JM, Perello M (2012) Ghrelin indirectly activates hypophysiotropic CRF neurons in rodents. PloS One 7(2): e31462. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031462 [PubMed] [PMC]
Chen CY, Asakawa A, Fujimiya M, Lee SD, Inui A (2009) Ghrelin gene products and the regulation of food intake and gut motility. Pharmacological Reviews 61(4): 430–481. https://doi.org/10.1124/pr.109.001958 [PubMed]
de Almeida Magalhães T, Correia D, de Carvalho LM, Damasceno S, Brunialti Godard AL (2017) Maternal separation affects expression of stress response genes and increases vulnerability to ethanol consumption. Brain and Behavior 8(1): e00841. https://doi.org/10.1002/brb3.841 [PubMed] [PMC]
de Siqueira ASS, Flaks MK, Biella MM, Mauer S, Borges MK, Aprahamian I (2018) Decision making assessed by the Iowa gambling task and major depressive disorder a systematic review. Dementia and Neuropsychologia 12(3): 250–255. https://doi.org/10.1590/1980-57642018dn12-030005 [PubMed] [PMC]
Delavari F, Sheibani V, Esmaeili-Mahani S, Nakhaee N (2016) Maternal separation and the risk of drug abuse in later life. Addiction and Health 8(2): 107–114. [PubMed] [PMC]
Emtyazi D, Rabelo TK, Katzman H, Campos AC, Diwan M, Gidyk D, Rabelo Dos Santos P, Giacobbe P, Lipsman N, Aubert I, Hamani C (2022) Sex differences in long-term fear and anxiety-like responses in a preclinical model of PTSD. Journal of Psychiatric Research 151: 619–625. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2022.05.015 [PubMed]
Grant JE, Kim SW (2014) Brain circuitry of compulsivity and impulsivity. CNS Spectrums 19(1): 21–27. https://doi.org/10.1017/S109285291300028X [PubMed]
Grant JE, Potenza MN (2006) Compulsive aspects of impulse-control disorders. The Psychiatric Clinics of North America 29(2): 539–x. https://doi.org/10.1016/j.psc.2006.02.002 [PubMed] [PMC]
Izquierdo A, Aguirre C, Hart EE, Stolyarova A (2019) Rodent models of adaptive value learning and decision-making. Methods in Molecular Biology 2011: 105–119. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-9554-7_7 [PubMed]
Kentrop J, van der Tas L, Loi M, van IJzendoorn MH, Bakermans-Kranenburg MJ, Joëls M, van der Veen R (2016) Mifepristone treatment during early adolescence fails to restore maternal deprivation-induced deficits in behavioral inhibition of adult male rats. Frontiers in Behavioral Neuroscience 10: 122. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2016.00122 [PubMed] [PMC]
Klein AK, Brito MA, Akhavan S, Flanagan DR, Le N, Ohana T, Patil AS, Purvis EM, Provenzano C, Wei A, Zhou L, Ettenberg A (2017) Attenuation of the anxiogenic effects of cocaine by 5-HT1B autoreceptor stimulation in the bed nucleus of the stria terminalis of rats. Psychopharmacology 234(3): 485–495. https://doi.org/10.1007/s00213_016_4479_3 [PubMed] [PMC]
Koffarnus MN, Kaplan BA (2018) Clinical models of decision making in addiction. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 164: 71–83. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2017.08.010 [PubMed] [PMC]
Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K (1999) Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 402(6762): 656–660. https://doi.org/1038/45230 [PubMed]
Koob GF (2009) Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction. Neuropharmacology 56(1): 18–31. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.07.043[PubMed]
Lebedev AA, Karpova IV, Bychkov ER, Shabanov PD (2022a) The ghrelin antagonist [D-LYS3]-GHRP-6 decreases signs of risk behavior in a model of gambling addiction in rats by altering dopamine and serotonin metabolism. Neuroscience and Behavioral Physiology 52(3): 415–421. https://doi.org/10.19163/MedChemRussia2021-2021-259
Lebedev AA, Lukashkova VV, Pshenichnaya AG, Bychkov ER, Lebedev VA, Rusanovsky VV, Shabanov PD (2023a) A new ghrelin receptor antagonist agrelax participates in the control of emotional-explorative behavior and anxiety in rats. Psychopharmacology & Biological Narcology [Psikhofarmakologiya i Biologicheskaya Narkologiya] 14(1): 69–79. https://doi.org/17816/phbn321624 [in Russian]
Lebedev AA, Pyurveev SS, Sekste EA, Bychkov YeR, Tissen IYu, Shabanov PD (2022b) Мodels of maternal neglect and social isolation in ontogenesis evince elements of gambling dependence in animals, increasing GHSR1a expression in cerebral structures. Journal of Addiction Problems [Voprosy Narkologii] 11-12(213): 44–66. [in Russian]
Lebedev AА, Pyurveev SS, Nadbitova ND, Lizunov AV, Bychkov ER, Lukashova VV, Evdokimova NR, Netesa MA, Lebedev VA, Shabanov PD (2023b) Reduction of compulsive overeating in rats caused by maternal deprivation in early ontogenesis with the use of a new ghrelin receptor antagonist agrelax. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy [Obzory po Farmakologii i Lekarstvennoy Terapii] 21(3): 255–262. https://doi.org/10.17816/RCF562841 [in Russian]
Lovic V, Keen D, Fletcher PJ, Fleming AS (2011) Early-life maternal separation and social isolation produce an increase in impulsive action but not impulsive choice. Behavioral Neuroscience 125(4): 481–491. https://doi.org/10.1037/a0024367 [PubMed]
Mejía-Chávez S, Venebra-Muñoz A, García-García F, Corona-Morales AA, Orozco-Vargas AE (2021) Maternal separation modifies the activity of social processing brain nuclei upon social novelty exposure. Frontiers in Behavioral Neuroscience 15: 651263. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2021.651263 [PubMed] [PMC]
Murthy S, Gould E (2018) Early life stress in rodents: animal models of illness or resilience? Frontiers in Behavioral Neuroscience 12: 157. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2018.00157[PubMed] [PMC]
Ou W, Li Z, Zheng Q, Chen W, Liu J, Liu B, Zhang Y (2021) Association between childhood maltreatment and symptoms of obsessive-compulsive disorder: A meta-analysis. Frontiers in Psychiatry 11: 612586. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.612586 [PubMed] [PMC]
Palma-Gudiel H, Fañanás L, Horvath S, Zannas AS (2020) Psychosocial stress and epigenetic aging. International Review of Neurobiology 150: 107–128. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2019.10.020 [PubMed]
Pina MM, Cunningham CL (2017) Ethanol-seeking behavior is expressed directly through an extended amygdala to midbrain neural circuit. Neurobiology Learning and Memory 137: 83–91. https://doi.org/10.1016/j.nlm.2016.11.013 [PubMed] [PMC]
Pyurveev SS, Lebedev AA, Sexte EA, Bychkov ER, Dedanishvili NS, Tagirov NS, Shabanov PD (2023a) Increased mRNA grelin receptor expression in rat pups brain structures in models of separation from mother and social isolation. Pediatrician [Pediatr] 14(2): 49–58. https://doi.org/10.17816/PED14249-58 [in Russian]
Pyurveev SS, Nekrasov MS, Dedanishvili NS, Nekrasova AS, Brus TV, Lebedev AA, Lavrov NV, Podrezova AV, Glushakov RI, Shabanov PD (2023b) Chronic mental stress in early ontogenesis increased risks of development of chemical and non-chemical forms of addiction. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy [Obzory po Klinicheskoi Farmakologii i Lekarstvennoi Terapii] 21(1): 69–78. https://doi.org/10.17816/RCF21169-78 [in Russian]
Pyurveev SS, Sizov VV, Lebedev AA, Bychkov ER, Mukhin VN, Droblenkov AV, Shabanov PD (2022) Registration of changes in the level of extracellular dopamine in the nucleus accumbens by fast-scan cyclic voltammetry during stimulation of the zone of the ventral tegmentаl area, which also caused a self-stimulation. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology 58: 1613–1622. https://doi.org/10.1134/S0022093022050295
Roik RO, Lebedev AA, Shabanov PD (2019) The value of extended amygdala structures in emotive effects of narcogenic with diverse chemical structure. Research Results in Pharmacology 5(3): 11–19. https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.5.38389
Sekste EA, Lebedev AA, Bychkov ER, AirapetovMI, Gramota KE, Tissen IY, Shabanov PD (2021) Increase in the level of orexin receptor 1 (OX1R) mRNA in the brain structures of rats prone to impulsivity in behavior. Biomeditsinskaia Khimiia 67(5): 411–417. https://doi.org/10.18097/PBMC20216705411 [PubMed]
Shabanov PD, Vinogradov PM, Lebedev AA, PD (2017) Ghrelin system of the brain participates in control of emotional, explorative behavior and motor activity in rats rearing in conditions of social isolation stress. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy[Obzory po Klinicheskoji Farmakologii i Lekarstvennoji Terapii] 15(4): 38–45. https://doi.org/10.1016/10.17816/RCF15438-45 [in Russian]
Talani G, Biggio F, Gorule AA, Licheri V, Saolini E, Colombo D, Sarigu G, Petrella M, Vedele F, Biggio G, Sanna E (2023) Sex-dependent changes of hippocampal synaptic plasticity and cognitive performance in C57BL/6J mice exposed to neonatal repeated maternal separation. Neuropharmacology 222: 109301. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2022.109301 [PubMed]
Taylor GT, Lerch S, Chourbaji S (2017) Marble burying as compulsive behaviors in male and female mice. Acta Neurobiologiae Experimentalis 77(3): 254–260. https://doi.org/10.21307/ane-2017-059 [PubMed]
Wilson CA, Schade R, Terry AV (2012) Variable prenatal stress results in impairments of sustained attention and inhibitory response control in a 5-choice serial reaction time task in rats. Neuroscience 218: 126–137. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2012.05.040[PubMed] [PMC]
Winstanley CA, Clark L (2015) Translational models of gambling-related decision-making. Current Topics in Behavioral Neurosciences 28: 93–120. https://doi.org/10.1007/7854_2015_5014 [PubMed]
Загрузки
Опубликован
Как цитировать
Выпуск
Раздел
Лицензия
Copyright (c) 2024 Sarng S. Pyurveev, Andrei A. Lebedev, Eugeny R. Bychkov, Petr D. Shabanov
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Русский
English
