An effective way for targeting EGFR-mediated carcinogenesis: an in vitro study

Виктория А. Пакина; Евгения З. Иксанова; Евгения В. Ших; Оксана М. Тумутолова; Карен К. Арутюнян; Ирина В. Каргина; Кирилл Д. Блинов; Федор П. Пилгаев; Анна А. Епишкина; Дмитрий С. Блинов; Евгений В. Гребенкин; Екатерина В. Блинова

doi:10.18413/rrpharmacology.10.453

Авторы

Виктория А. Пакина Первый МГМУ им И.М. Сеченова https://orcid.org/0000-0002-0509-5737
Евгения З. Иксанова Первый МГМУ им И.М. Сеченова https://orcid.org/0000-0002-9098-1214
Евгения В. Ших Первый МГМУ им И.М. Сеченова https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
Оксана М. Тумутолова Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Огарева https://orcid.org/0000-0002-8809-6507
Карен К. Арутюнян Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Огарева https://orcid.org/0000-0002-4797-596X
Ирина В. Каргина Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Огарева, Саранск https://orcid.org/0009-0007-2643-8368
Кирилл Д. Блинов Первый МГМУ им И.М. Сеченова https://orcid.org/0009-0002-7195-2191
Федор П. Пилгаев Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Огарева, Саранск https://orcid.org/0000-0002-2036-7657
Анна А. Епишкина «ЮНИМ», Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» https://orcid.org/0000-0002-7824-7949
Дмитрий С. Блинов Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева https://orcid.org/0000-0002-8385-4356
Евгений В. Гребенкин ООО «ЮНИМ», Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» https://orcid.org/0000-0002-4990-6722
Екатерина В. Блинова Первый МГМУ им И.М. Сеченова; Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» https://orcid.org/0000-0003-0050-0251

DOI:

https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.453

Аннотация

Введение: Сверхэкспрессия или соматические мутации, активирующие EGFR, часто встречаются при различных видах рака. В связи с этим поиск перспективных методов контроля канцерогенной трансформации опухолевых клеток и прогрессирования злокачественных опухолей, экспрессирующих EGFR, представляется одним из наиболее перспективных и развивающихся направлений современной молекулярной патологии и фармакологии.

Материалы и методы. Изучена противоопухолевая активность нового соединения – производного пиридинкарбоновой кислоты LHT-17-19. Молекула разработана и синтезирована в отделе химии, дизайна и технологии лекарственных средств Всероссийского научного центра безопасности биологически активных соединений (Россия). Исследование проводилось на клеточных культурах рака желудка (Hs746T, AGS и MKN1) и органоидной модели рака молочной железы (РМЖ), экспрессирующей дикий тип EGFR.

Результаты. Было показано, что LHT-17-19 индуцирует зависимую от концентрации цитотоксичность EGFR-экспрессирующих клеток рака желудка всех вышеупомянутых культур. Проведена патоморфологическая, иммуногистохимическая и молекулярная валидация органоидов РМЖ, полученных из клеток протоковой карциномы молочной железы 68-летней пациентки. PDO были определены как ER-негативные, PR-негативные, Her2/neu-отрицательные, EGFR-положительные с 35% индексом экспрессии Ki-67. Кроме того, транслокация опухолевых клеток приводила к потере экспрессии ER и преобразованию молекулярного паттерна PDO в сторону более агрессивного тройного негативного типа. Инкубация ПДО с 0,5-60,0 мкм LHT-17-19 сопровождалась не только ингибированием их роста и пролиферации, но и значительной циторедукцией.

Заключение: Таким образом, в двумерных и трехмерных культурах опухолевых клеток показана возможность контроля онкогенной экспрессии EGFR с помощью соединения акридона 9-аммоний-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2H)-OH L-2-гидрокси-бутандивата (LHT-17-19).

Графическая аннотация

Explanation: Cytoreductive effect of 9-ammonium-3,3-dimethyl-3,4-dihydroacridine-1(2H)-OH L-2-hydroxybutane against triple negative EGFR-expressing breast cancer cells.

Ключевые слова:

цитотоксичность, EGFR-опосредованный канцерогенез, LHT-17-19, полученный от пациента органоид, соединение пиридина, культуры опухолевых клеток

Библиографические ссылки

Abba MC, Canzoneri R, Gurruchaga A, Lee J, Tatineni P, Kil H, Lacunza E, Aldaz CM (2020) LINC00885 a novel oncogenic long non-coding RNAassociated with early stage breast cancer progression. International Journal of Molecular Sciences 21(19): 7407. https://doi.org/10.3390/ijms21197407 [PubMed] [PMC]

Arteaga CL, Engelman JA (2014) ERBB receptors, from oncogene discovery to basic science to mechanism-based cancer therapeutics. Cancer Cell 25(3): 282–303. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2014.02.025 [PubMed] [PMC]

Blinova EV, Dudina MO, Suslova IR, Samishina EA, Blinov DS, Roshchin DA (2018) Novel aminochromone derivative inhibits tumor growth on xenograft model of lung cancer in mice. Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research 9(4): 130–134. https://doi.org/10.4103/japtr.JAPTR_313_18 [PubMed] [PMC]

Carbone L (2011) Pain in laboratory animals: the ethical and regulatory imperatives. PLoS One 6(9): e21578. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021578 [PubMed] [PMC]

Deryabina ON, Kudryavtsev MYu, Tumutolova ON, Blinova EV, Epishkina AA, Skachilova SYa, Makhrova AA, Blinov DS (2022) Non-experimental search for molecules with antitumor activity and molecular docking in the series of pyridinecarboxy acid derivatives. Bulletin Biomedicine & Sociology 7(3): 37–42. https://doi.org/10.26787/nydha-2618-8783-2022-7-3-37-42

Farooqui M, Bohrer LR, Brady NJ, Chuntova P, Kemp SE, Wardwell CT, Nelson AC, Schwertfeger KL (2015) Epiregulin contributes to breast tumorigenesis through regulating matrix metalloproteinase 1 and promoting cell survival. Molecular Cancer 14: 138. https://doi.org/10.1186/s12943-015-0408-z [PubMed] [PMC]

Ferlay J, Ervik M, Colombet M (2021) Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available at https://gco.iarc.fr/today (Published 2020. Accessed September 30, 2021)

Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members (2013) Personalizing the treatment of women with early breast cancer: Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Annals of Oncology 24(9): 2206–2223. https://doi.org/10.1093/annonc/mdt303 [PubMed] [PMC]

Kopper O, de Witte CJ, Lõhmussaar K, Valle-Inclan JE, Hami N, Kester L, Balgobind AV, Korving J, Proost N, Begthel H, van Wijk LM, Revilla SA, Theeuwsen R, van de Ven M, van Roosmalen MJ, Ponsioen B, Ho VWH, Neel BG, Bosse T, Gaarenstroom KN, Vrieling H, Vreeswijk MPG, van Diest PJ, Witteveen PO, Jonges T, Bos JL, van Oudenaarden A, Zweemer RP, Snippert HJG, Kloosterman WP, Clevers H (2019) An organoid platform for ovarian cancer captures intra- and interpatient heterogeneity. Nature Meicine 25(5): 838–849. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0422-6 [PubMed]

Kudryavtsev MYu, Tumutolova ON, Deryabina ON, Epishkina AA, Vavilova OS, Gilevskaya YuS, Blinova EV (2022) Pharmacological activity of LHT-17-19 in cultures of EGFR-expressing epithelial tumors. Bulletin Biomedicine & Sociology [Vestnik Biomeditsina i Sotsiologiya] 7(3): 70–74. https://doi.org/10.26787/nydha-2618- 8783-2022-7-3-70-74 [in Russian]

Lin Y, Wang X, Jin H (2014). EGFR-TKI resistance in NSCLC patients, mechanisms and strategies. American Journal of Cancer Research 4: 411–435. [PubMed]

Lindström LS, Karlsson E, Wilking UM, Johansson U, Hartman J, Lidbrink EK, Hatschek T, Skoog L, Bergh J (2012) Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression. Journal of Clinical Oncology 30(21): 2601–2608. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.2482 [PubMed]

Lo R, Matthews J (2010) A new class of estrogen receptor beta-selective activators. Molecular Interventions 10(3): 133–136. https://doi.org/10.1124/mi.10.3.3 [PubMed]

Mendelsohn J (2001) The epidermal growth factor receptor as a target for cancer therapy. Endocrine-Related Cancer 8(1): 3–9. https://doi.org/10.1677/erc.0.0080003 [PubMed]

Nikulin SV, Alekseev BY, Sergeeva NS, Karalkin PA, Nezhurina EK, Kirsanova VA, Sviridova IK, Akhmedova SA, Volchenko NN, Bolotina LV, Osipyants AI, Hushpulian DM, Topchiy MA, Asachenko AF, Koval AP, Shcherbo DS, Kiselev VI, Mikhaylenko DS, Schumacher U, Poloznikov AA (2020) Breast cancer organoid model allowed to reveal potentially beneficial combinations of 3,3'-diindolylmethane and chemotherapy drugs. Biochimie 179: 217–227. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2020.10.007 [PubMed]

Roskoski RJ (2014) The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer. Pharmacological Research 79: 34–74. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2013.11.002 [PubMed]

Sachs N, de Ligt J, Kopper O, Gogola E, Bounova G, Weeber F, Balgobind AV, Wind K, Gracanin A, Begthel H, Korving J, van Boxtel R, Duarte AA, Lelieveld D, van Hoeck A, Ernst RF, Blokzijl F, Nijman IJ, Hoogstraat M, van de Ven M, Egan DA, Zinzalla V, Moll J, Boj SF, Voest EE, Wessels L, van Diest PJ, Rottenberg S, Vries RGJ, Cuppen E, Clevers H (2018) A living biobank of breast cancer organoids captures disease heterogeneity. Cell 172(1-2): 373–386.e10. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.11.010 [PubMed]

Sigismund S, Avanzato D, Lanzetti L (2018) Emerging functions of the EGFR in cancer. Molecular Oncology 12(1): 3–20. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12155 [PubMed] [PMC]

Weihua Z, Tsan R, Huang WC, Wu Q, Chiu CH, Fidler IJ, Hung MC (2008) Survival of cancer cells is maintained by EGFR independent of its kinase activity. Cancer Cell 13(5): 385–393. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2008.03.015 [PubMed] [PMC]

Xia Q, Zhou Y, Yong H, Wang X, Zhao W, Ding G, Zhu J, Li X, Feng Z, Wang B (2019) Elevated epiregulin expression predicts poor prognosis in gastric cancer. Pathology, Research and Practice 215(5): 873–879. https://doi.org/10.1016/j.prp.2019.01.030 [PubMed]

Yun J, Song SH, Park J, Kim HP, Yoon YK, Lee KH, Han SW, Oh DY, Im SA, Bang YJ, Kim TY (2012) Gene silencing of EREG mediated by DNA methylation and histone modification in human gastric cancers. Laboratory Investigation 92(7): 1033–1044. https://doi.org/10.1038/labinvest.2012.61 [PubMed]

Вклад авторов

Виктория А. Пакина, Первый МГМУ им И.М. Сеченова

Cand. Sc. (Med), Docent, PhD, Department of Life Safety and Disaster Medicine, Sechenov University, Moscow, Russia; e-mail: shapo-viktoriya@mail.ru, ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-0509-5737. Individual contributions: carrying out experiments, data validation, and writing the manuscript.

Евгения З. Иксанова, Первый МГМУ им И.М. Сеченова

M.D., postgraduate student, Department of oncology, Sechenov University, Moscow, Russia; e-mail: ixanovaez@yandex.ru, ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-9098-1214. Individual contributions: methodology, data processing, and writing the manuscript.

Евгения В. Ших, Первый МГМУ им И.М. Сеченова

D. Med. Sc, Professor, Head of Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, Sechenov University, Moscow, Russia; e-mail: chih@mail.ru, ORCID IDhttps://orcid.org/0000-0001-6589-7654. Individual contributions: conceptualization of the study and data validation.

Оксана М. Тумутолова, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Огарева

Cand. Sc. (Med), Docent, PhD, Department of Obstetrics and Gynecology, N.P. Ogarev National Research Mordovia State University, Saransk, Russia; e-mail: tumutolov@mail.ru, ORCID IDhttps://orcid.org/0000-0002-8809-6507. Individual contributions: visualisation and writing the manuscript.

Карен К. Арутюнян, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Огарева

M.D., postgraduate student, Department of oncology, N.P. Ogarev National Research Mordovia State University, Saransk, Russia; e-mail: Dr.karen@mail.ru, ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-4797-596X. Individual contributions: carrying out experiments and writing the manuscript.

Ирина В. Каргина, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Огарева, Саранск

M.D., postgraduate student, Department of oncology, N.P. Ogarev National Research Mordovia State University, Saransk, Russia; e-mail: ir.cargina2014@yandex.ru, ORCID IDhttps://orcid.org/0009-0007-2643-8368. Individual contributions: visualisation and experimental study.

Кирилл Д. Блинов, Первый МГМУ им И.М. Сеченова

Graduate student, Sechenov University, Moscow, Russia; e-mail: pyrk2@yandex.ru, ORCID IDhttps://orcid.org/0009-0002-7195-2191. Individual contributions: carrying out experiments and writing the manuscript.

Федор П. Пилгаев, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Огарева, Саранск

V.D., Cand. Sc. (Vet), Docent, Department of Morphology, Physiology and Veterinary Pathology, N.P. Ogarev National Research Mordovia State University, Saransk, Russia; e-mail: pilgaev.fiodor@yandex.ru, ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-2036-7657. Individual contributions: experimental study.

Анна А. Епишкина, «ЮНИМ», Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»

Cand. Sc. (Med), Docent, PhD, Department of fundamental medicine of National Research Nuclear University MEPHI Pathologist of LLC «UNIM», LLC ”UNIM”, National Research Nuclear University MEPHI, Moscow, Russia; e-mail: afina-nn@mail.ru, ORCID IDhttps://orcid.org/0000-0002-7824-7949. Individual contributions: morphological part of experiments and writing the manuscript.

Дмитрий С. Блинов, Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева

D. Med. Sc, Professor, Doctor of medical science, head of molecular and clinical pharmacology department, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russia; e-mail: dmitriy.blinov@fccho-moscow.ru, ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-8385-4356. Individual contributions: conceptualization of the study, data validation, statistical analysis, and manuscript draft review.

Евгений В. Гребенкин, ООО «ЮНИМ», Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»

Cand. Sc. (Med), Senior Lecturer of the Department of fundamental medicine of National Research Nuclear University MEPHI of National Research Nuclear University MEPHI; pathologist of LLC ”UNIM”, Moscow, Russia; e-mail: grebenkin_urolog@mail.ru, ORCID IDhttps://orcid.org/0000-0002-4990-6722. Individual contributions: writing the text of the manuscript.

Екатерина В. Блинова, Первый МГМУ им И.М. Сеченова; Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»

D. Med. Sc, Professor, Head of Department of fundamental medicine, Sechenov University, National Research Nuclear University MEPHI, Moscow, Russia; e-mail: bev-sechenov@mail.ru,ORCID ID https://orcid.org/0000-0003-0050-0251. Individual contributions: conceptualization of the study and data validation.

Эффективный метод таргентного воздействия на EGFR-опосредованный канцерогенез: исследование in vitro