Новые соединения с дигидропиридиновым каркасом как перспективные гиполипидемические и гепатопротекторные средства
Авторы
-
Елена С. Кетова
ООО "БестДоктор"
https://orcid.org/0000-0002-4595-8103
-
Анна В. Мязина
Крымский федеральный университет им В.И. Вернадского
https://orcid.org/0000-0001-5736-2385
-
Елена Ю. Бибик
Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки
https://orcid.org/0000-0001-7470-608X
-
Сергей Г. Криволыско
Луганский государственный университет имени Владимира Даля
https://orcid.org/0000-0001-9879-9217
DOI:
https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.483Аннотация
Введение: Решение проблемы комплексной и безопасной фармакологической коррекции метаболических нарушений, включающих гиперлипидемию, гипергликемию, поражения печени является актуальным в настоящее время. Значительный интерес в этом направлении представляют новые производные цианотиоацетамида с дигидропиридиновым каркасом, обладающие потенциальным влиянием на липидный и углеводный обмен, функционирование печени.
Материалы и методы: Для проведения эксперимента из обширной библиотеки новых производных цианотиоацетамида было отобрано 3 образца, которые согласно исследованиям in silico показали перспективность в отношении положительного влияния на липидный и углеводный обмен, а также протекторного действия на печень. Для исследования соединений in vivo крысам линии Wistar были смоделированы метаболические нарушения путем длительной алиментарной и последующей дексаметазоновой нагрузок. Оценку фармакологической эффективности соединений AZ-383, AZ-257, AZ-020 проводили в сравнении с препаратами Метформин и Вилдаглиптин путем определения биохимических показателей крови (АЛТ, АСТ, общий билирубин, общий холестерин, триглицериды, глюкоза), морфологического и морфометрического изучения срезов печени, исследования иммуногистохимических показателей пролиферации гепатоцитов. Статистическая обработка результатов эксперимента производилась по известным методам математической статистики. При обработке экспериментальных данных определялось среднее арифметическое (аср) значение. Определение достоверности различий сравниваемых вариантов производилось на основе t-критерия Стьюдента при критическом значении t-критерия Стьюдента, равном 2,101 и уровне значимости α = 0,05.
Результаты: Показано, что все изученные в эксперименте новые соединения с шифрами AZ-383, AZ-257, AZ-020 обладают гиполипидемическими и гепатопротекторными свойствами, что проявлялось в снижении возросших после моделирования метаболических нарушений уровней печеночных биохимических маркеров крови, уменьшении концентрации общего холестерина и триглицеридов крови, в нормализации микроархитектоники печени, а также в пролиферативной активности гепатоцитов.
Обсуждение: Выявленные в проведенном эксперименте гепатопротекторные и гиполипидемические свойства новых производных цианотиоацетамида с дигидропиридиновым каркасом можно объяснить их влиянием на биомишени, определенные для AZ-383, AZ-257, AZ-020 in silico. Наиболее выраженной гепатопротекторной активностью, согласно полученным результатам, обладает соединение с шифром AZ-383. Индекс пролиферации KI-67 под влиянием данного соединения зарегистрирован на уровне 1,48 ± 0,03%, что превышает этот показатель у животных групп сравнения и иллюстрирует значительную гепатопротекторную активность AZ-383.
Заключение: Полученные результаты иллюстрируют высокую перспективность и эффективность новых изучаемых производных цианотиоацетамида в плане комплексной коррекции метаболических нарушений. Необходимость видится в дальнейшем исследовании данного класса соединений.
Графическая аннотация
Ключевые слова:
новые производные цианотиоацетамида с дигидропиридиновым каркасом, метаболические нарушения, гиперлипидемия, гепатопротекторная активность, фармакологическая коррекцияБиблиографические ссылки
Ametov AS, Kamynina LL, Litvinenko VM (2018) Hypoadiponectinemia is a marker of glucose and lipotoxicity in patients with type 2 diabetes mellitus and visceral obesity. Endocrinology: News. Opinions. Education 2 (23): 35–45. https://doi.org/10.24411/2304-9529-2018-12003 [PubMed] [PMC]
Amlaev KR (2021) Dyslipidemia: Epidemiology, clinical picture, diagnosis, prevention and treatment. Doctor [Vrach] 5: 16–20. https://doi.org/10.29296/25877305-2021-05-03 [in Russian]
Amlaev KR, Dakhkilgova KhT (2020) Obesity: Epidemiology, etiopathogenesis, comorbidity, diagnosis and treatment. Medical Bulletin of the North Caucasus 15 (3): 434–439. https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15104
Balukova EV, Uspensky YuP, Fominykh YuA (2018) Liver lesions of various origins (toxic, drug-induced, dysmetabolic): from etiological heterogeneity to a single unified therapy for patients. RMJ. Medical Review [Russkij Medicinskij ZHurnal] 26 (1): 35–40. [in Russian]
Bibik EY, Saphonova AA, Yeryomin AV, Frolov KA, Dotsenko VV, Krivokolysko SG (2017) Search for agents with anti-inflammatory activity among tetrahydropyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine derivatives. Chemical-Pharmaceutical Journal 51(8): 16–19. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-8-16-19
Bibik EYu, Saphonova AA, Yeryomin AV et al. (2017) Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] tiadiazine derivatives. Research Result in Pharmacology 3(4): 20–25. https://doi.org/10.18413/2313-8971-2017-3-4-20-25
Chaulin AM (2019) Adenosine and its role in the physiology and pathology of the cardiovascular system. Cardiology: News. Opinions. Education 3(22): 37–45. https://doi.org/10.24411/2309-1908-2019-13004
Chaulin AM (2020) New groups of lipid-lowering drugs based on inhibition of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9). Part 1. Clinical Medicine [Klinicheskaya Medicina] 98 (11-12): 739–744. https://doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-11-12-739-744
Chazova IE, Shestakova MV, Zhernakova YuV (2021) Eurasian recommendations for the prevention and treatment of cardiovascular diseases in patients with diabetes and prediabetes. Eurasian Cardiology Journal [Evrazijskij Kardiologicheskij ZHurnal] 2: 6–61. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2021-2-6-61
Chulanova AA, Smakhtina AM, Mal GS, Bobyntsev II, Mishina ES, Smakhtin MY, Kopeykin PM, Bogomolova EG (2024) Protective effects of thymogen analogues, modified by D-alanine, in hydrazine liver damage.Research Results in Pharmacology 10(2): 11–16. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.458
Dedov II, Shestakova MV, Melnichenko GA (2021) Interdisciplinary clinical recommendations “Treatment of obesity and comorbid diseases”. Obesity and Metabolism [Ozhirenie i Metablizm] 1: 5–99. https://doi.org/0.14341/omet12714 [in Russian]
Druk IV, Ryapolova ЕА (2016) Metformin: Updated recommendations and pleiotropic potential. Therapy [Terapiya] 4(8): 44–51. [in Russian]
Druzhilov MA, Kuznetsova TYu, Chumakova GA (2021) Promising directions for pharmacotherapy of obesity. Russian Journal of Cardiology [Rossijskij Kardiologicheskij ZHurnal] 26(3): 4279. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4279 [in Russian]
Dyachenko VD, Dyachenko IV, Nenaidenko VG (2018) Cyanothioacetamide is a multifunctional reagent with great synthetic capabilities. Advances in Chemistry 87(1): 1–27. https://doi.org/10.1070/RCR4760
Kim OT, Drapkina OM (2022) The obesity epidemic through the prism of evolutionary processes. Cardiovascular Therapy and Prevention [Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika] 21(1): 72–79. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3109 [in Russian]
Kozlovskaya SP, Konevalova NYu, Kozlovsky VI, Olenskaya TL (2006) Ezetimibe in the correction of hyperlipidemia. Bulletin of Vitebsk State Medical University [Vestnik Vitebskogo Gosudarstvennogo Medicinskogo Universiteta] 5(2): 11–16. [in Russian]
Lim S, Bae JH, Kwon HS, Nauck MA (2021) COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management. Nature Reviews Endocrinology 17 (1): 11–30. https://doi.org/10.1038/s41574-020-00435-4 [PubMed] [PMC]
Litvinov VP (2003) Multicomponent cascade heterocyclization - a promising route for the targeted synthesis of polyfunctional pyridines. Advances in Chemistry [Uspekhi Himii] 72(1): 75–92. [in Russian]
Litvinova ES, Konoplya NN, Shulginova AA, Kharchenko AV (2021) Proteins of allogeneic hepatocytes and pharmacological preparations for the correction of immunometabolic disorders in experimental liver pathology.Research Results in Pharmacology 7(2): 83–99. https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.7.70314
Liu D, Ahmet A, Ward L, Krishnamoorthy P, Mandelcorn ED, Leigh R, Brown JP, Cohen A, Kim H (2013) A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 9: 30. https://doi.org/10.1186/1710-1492-9-30 [PubMed] [PMC]
Medvedeva EA, Grigorenko ЕА, Mitkovskaya NP (2023) Innovative lipid-lowering therapy: experience of using inclisiran in the Republic of Belarus. Russian Journal of Cardiology [Rossijskij Kardiologicheskij ZHurnal] 28(4): 5417. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5417 [in Russian]
Meldekhanov TT, Kuttybaev AD, Imanbekova ZhA, Terlikbaeva GA (2019) Toxic drug-induced liver damage. Bulletin of the Kazakh National Medical University [Vestnik Kazahskogo Nacional'nogo Medicinskogo Universiteta] 1: 63–66. [in Russian]
Mullan MJ, Paris D, Pancham B (2007) Compounds and combinations thereof for inhibiting beta-amyloid production and methods of use thereof. Patent application р 347 p.
Muzyko EA, Perfilova VN (2022) The role of adenosine receptors of the A2A subtype in inflammation. Volgograd Scientific and Medical Journal 19(2): 5–11. [in Russian]
Osolodkin DI, Kozlovskaya LI, Dueva EV, Dotsenko VV, Rogova YV, Frolov KA, Krivokolysko SG, Romanova EG, Morozov AS, Karganova GG, Palyulin VA, Pentkovski VM, Zefirov NS (2013) Inhibitors of tick-borne flavivirus reproduction from structure-based virtual screening. ACS Medicinal Chemistry Letters 4 (9): 869–874. https://doi.org/10.1021/ml400226s [PubMed] [PMC]
Polyakova OA, Cheremushkin SV, Ostroumova OD (2023) Correction of hypertriglyceridemia as one of the basis for reducing residual cardiovascular risk: focus on fenofibrate. Cardiology: News, Opinions, Training [Kardiologiya: Novosti, Mneniya, Obuchenie] 11 (1): 42–50. https://doi.org/10.33029/2309-1908-2023-11-1-42-50 [in Russian]
Ray KK, Reeskamp LF, Laufs U, Banach M, Mach F, Tokgözoğlu LS, Connolly DL, Gerrits AJ, Stroes ESG, Masana L, Kastelein JJP (2022) Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients. European Heart Journal 43(8): 830–833. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab718 [PubMed]
Rice WG, Turpin JA (1996) Virus-encoded zinc fingers as targets for antiviral chemotherapy. Reviews in Medical Virology 39(19): 3606–3616. https://doi.org/10.1002/(SICI)1099-1654(199612)6:4<187::AID-RMV176>3.0.CO;2-F [PubMed]
Tereshchuk LV, Mamontov AS, Starovoyova KV (2014) Palm oil fractionation products in the production of spreads. Equipment and Technology of Food Production [Tekhnika i Tekhnologiya Pishchevyh Proizvodstv] 3: 79–83. [in Russian]
Vatutin NT, Taradin GG, Rakitskaya IV et al. (2020) Lipid-lowering therapy in special situations. Health, Food & Biotechnology 2(4): 12–27. https://doi.org/10.36107/hfb.2020.i4.s88 [in Russian]
Wang AL, Iadecola С, Wang G (2017) New generations of dihydropyridines for treatment of hypertension. Journal of Geriatric Cardiology 14 (1): 67. https://doi.org/10.11909/j.issn.1671-5411.2017.01.006 [PubMed] [PMC]
Zvenigorodskaya LA, Petrakov AV, Nilova TV, Varvanina GG, Lychkova AE (2016) The role of bile acids in the regulation of lipid and carbohydrate metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes. Experimental and Clinical Gastroenterology [Eksperimental'naya I Klinicheskaya Gastroenterologiya] 11(135): 31–34. [in Russian]
Загрузки
Опубликован
Как цитировать
Выпуск
Раздел
Лицензия
Copyright (c) 2024 Elena S. Ketova, Anna V. Myazina, Elena Yu. Bibik, Sergey G. Krivokolysko
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Русский
English
