Анксиолитическая, антидепрессивная и анальгетическая активности новых производных 1-(3-фенилпиррол-2-ил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она

Авторы

  • Мария О. Мальцева Волгоградский государственный медицинский университет ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-4173-7143
  • Кристина И. Аджиенко Волгоградский государственный медицинский университет
  • Рауль И. Мусаев Волгоградский государственный медицинский университет
  • Александр A. Спасов Волгоградский государственный медицинский университет ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-7185-4826
  • Вахид A. Мамедов Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова ФИЦ Казанский научный центр РАН ORCID logo https://orcid.org/0000-0001-8584-8999
  • Наталья A. Жукова Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова ФИЦ Казанский научный центр РАН ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-9981-5220
  • Севиль В. Мамедова Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова ФИЦ Казанский научный центр РАН ORCID logo https://orcid.org/0009-0004-1532-980X
  • Наталья В. Елисеева Волгоградский государственный медицинский университет ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-2243-5326
  • Карина Р. Магомедова ФГБОУ ВО Волгоградский государственный медицинский университет
  • Дмитрий В. Мальцев Волгоградский государственный медицинский университет ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-2005-6621

DOI:

https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.11.802

Аннотация

Введение: Производные бензимидазола (1,3-бензодиазола) занимают важное место в области медицинской химии, поскольку обладают широким спектром фармакологической активности, а также высокой вариабельностью механизма действия: ГАМК-, серотонин-, дофамин-, адреналин-, ангиотензин-, аденозин-, глутаматергического. Ввиду многообразия путей влияния производных бензимидазола на нейротрансмиттерные системы, а также фармакологических эффектов этих соединений, синтез на их основе высокоэффективных нейротропных препаратов с улучшенным профилем безопасности представляется интересным для изучения. Целью настоящего исследования явилось изучение нейропсихотропного потенциала новых производных 1-(3-фенилпиррол-2-ил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она in vivo.

Материалы и методы: Исследование проведено на 258 белых беспородных мышах-самцах массой 25-30 г. Работа проведена в несколько этапов. На первом этапе изучали безопасность соединений методами in silico с применением программы PASS online с предварительным расчетом LD50. На втором этапе проводили тестирование животных под влиянием соединений в тестах «Открытое поле» и «Темная/светлая камера». Препаратами сравнения были выбраны этифоксин (50 мг/кг) и феназепам (0,1 мг/кг). На третьем этапе изучали поведение грызунов в тесте поведенческого отчаяния по методу Porsolt, эталонными препаратами стали амитриптилин (10 мг/кг) и флуоксетин (10 мг/кг). На четвертом этапе оценивали анальгетические свойства соединений в тестах «Tail-flick» и «Hot plate» в сравнении с морфином (5 мг/кг).

Результаты и обсуждение: На основании полученных результатов можно отметить, что фенилсодержащему соединению CHS-Bi-46 присуща анксиолитическая активность с антидепрессивным компонентом. Соединения, содержащие пиридин-3-ил (CHS-Bi-48) и 2-бромфенил (CHS-Bi-52), характеризуются антидепрессивными свойствами, а для CHS-Bi-52 показано и слабое анальгетическое действие в тесте «Hot plate». Для вещества с пиридин-4-ильным фрагментом CHS-Bi-47 не зарегистрировано значимых эффектов по результатам проведенных тестов, что не исключает возможности наличия у него иных фармакологических активностей. 4-Хлорфенильное вещество под шифром CHS-Bi-50 проявляет антиноцицептивную активность на спинальном уровне, не уступающую препарату сравнения морфину в дозе 5 мг/кг. Соединение CHS-Bi-51, содержащее 4-бромфенил, характеризуется умеренным комбинированным спинальным и супраспинальным анальгетическим свойством. Можно отметить, что наиболее подходящим строением для проявления анксиолитических и антидепрессивных свойств соединений является наличие фенильного заместителя в 5 положении пиррольного кольца, а на выраженность анальгетических эффектов веществ влияет присутствие у фенильного радикала атомов Cl в положении 4 (для спинальных эффектов) и Br в положениях 2 и 4 (для супраспинальных эффектов).

Заключение: Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего исследования производных 1-(3-фенилпиррол-2-ил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она с целью поиска веществ с нейропсихотропной активностью.

Графическая аннотация

Ключевые слова:

амитриптилин, анальгетик, анксиолитик, антидепрессант, бензимидазолы, феназепам, флуоксетин, CHS, этифоксин, Porsolt

Библиографические ссылки

Campos-Cardoso R, Godoy LD, Lazarini-Lopes W, Novaes LS, Dos Santos NB, Perfetti JG, Garcia-Cairasco N, Munhoz CD, Padovan CM (2023) Exploring the light/dark box test: Protocols and implications for neuroscience research. Journal of Neuroscience Methods 384: 109748. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2022.109748 [PubMed]

Choi KW, Kim YK, Jeon HJ (2020) Comorbid anxiety and depression: Clinical and conceptual consideration and transdiagnostic treatment. Advances in Experimental Medicine and Biology 1191: 219-235. https://doi.org/10.1007/978-981-32-9705-0_14 [PubMed]

Chung NT, Dung VC, Duc DX (2023) Recent achievements in the synthesis of benzimidazole derivatives. RSC Advances 13(46): 32734-32771. https://doi.org/10.1039/d3ra05960j [PubMed]

da Silva DM, Sanz G, Vaz BG, de Carvalho FS, Lião LM, de Oliveira DR, da Silva Moreira LK, Cardoso CS, de Brito AF, da Silva DPB, da Rocha FF, Santana IGC, Galdino PM, Costa EA, Menegatti R (2018) Tert-butyl 4-((1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) piperazine-1-carboxylate (LQFM104) – New piperazine derivative with antianxiety and antidepressant-like effects: Putative role of serotonergic system. Biomedicine & Pharmacotherapy 103: 546-552. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.04.077 [PubMed]

Gonzalez VH, Hranitz JM, McGonigle MB, Manweiler RE, Smith DR, Barthell JF (2022) Acute exposure to sublethal doses of neonicotinoid insecticides increases heat tolerance in honey bees. PLoS One 17(2): e0240950. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240950 [PubMed]

Guo Y, Hou X, Fang H (2021) Recent applications of benzimidazole as a privileged scaffold in drug discovery. Mini Reviews in Medicinal Chemistry 21(11): 1367-1379. https://doi.org/10.2174/1389557520666200804124924 [PubMed]

Hassner A, Namboothiri I (2012) Organic Syntheses Based on Name Reactions, 3rd Elsevier, Amsterdam, 299 p.

Hernández-López H, Tejada-Rodríguez CJ, Leyva-Ramos S (2022) A panoramic review of benzimidazole derivatives and their potential biological activity. Mini Reviews in Medicinal Chemistry 22(9): 1268-1280. https://doi.org/10.2174/1389557522666220104150051 [PubMed]

Khokhar MA, Rathbone J (2016) Droperidol for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database of Systematic Reviews 12(12): CD002830. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002830.pub3 [PubMed]

Maltsev DV, Spasov AA, Miroshnikov MM, Skripka MO, Divaeva LN (2020) Influence of Diazepino[1,2-a]benzimidazole derivative (DAB-19) on behavioral aspects of animals. Research Results in Pharmacology 6(3): 9–14. https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.6.55142

Mamedov VA, Zhukova NA, Beschastnova TN, Syakaev VV, Krivolapov DB, Mironova EV, Zamaletdinova AI, Rizvanov IKh, Latypov SK (2015) Rearrangement of quinoxalin-2-ones when exposed to enamines generated in situ from ketones and ammonium acetate: method for the synthesis of 1-(pyrrolyl)benzimidazolones. The Journal of Organic Chemistry 80(3): 1375-1386. https://doi.org/10.1021/jo502135d [PubMed]

Mamedov VA, Zhukova NA (2021) Recent developments towards synthesis of (Het)arylbenzimidazoles. Synthesis 53(11): 1849-1878. https://doi.org/10.1055/s-0037-1610767 [ResearchGate]

Mwobobia RM, Kanui TI, Abelson KSP (2021) The effects of clonidine and yohimbine in the tail flick and hot plate tests in the naked mole rat (Heterocephalus glaber). BMC Research Notes 14(1): 191. https://doi.org/10.1186/s13104-021-05607-7 [PubMed]

Owen DR, Phillips A, O'Connor D, Grey G, Aimola L, Nicholas R, Matthews PM (2022) Human pharmacokinetics of XBD173 and etifoxine distinguish their potential for pharmacodynamic effects mediated by translocator protein. British Journal of Clinical Pharmacology 88(9): 4230-4236. https://doi.org/10.1111/bcp.15392 [PubMed]

Porsolt RD (1979) Animal model of depression. Biomedicine 30(3): 139–140 [PubMed]

Reinecke H, Weber C, Lange K, Simon M, Stein C, Sorgatz H (2015) Analgesic efficacy of opioids in chronic pain: recent meta-analyses. British Journal of Pharmacology 172(2): 324-333. https://doi.org/10.1111/bph.12634 [PubMed]

Rudik AV, Dmitriev AV, Lagunin AA, Filimonov DA, Poroikov VV (2019) PASS-based prediction of metabolites detection in biological systems. SAR and QSAR in Environmental Research 30(10): 751–758. https://doi.org/10.1080/1062936X.2019.1665099 [PubMed]

Siegel RB, Motov SM, Marcolini EG (2023) Droperidol use in the emergency department: A clinical review. The Journal of Emergency Medicine 64(3): 289-294. https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2022.12.012 [PubMed]

Simon BT, Scallan EM, Carroll G, Steagall PV (2017) The lack of analgesic use (oligoanalgesia) in small animal practice. The Journal of Small Animal Practice 58(10): 543-554. https://doi.org/10.1111/jsap.12717 [PubMed]

Voronina TA, Molodavkin GM, Chernyavskaya LI, Seredenin SB, Burlakova EB (2003) Effects of phenazepam in ultralow doses on bioelectric activity of the brain and behavior of rats in various models of anxiety. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 135 (Suppl 7): 14–16. https://doi.org/10.1023/a:1024793621810 [PubMed]

Вклад авторов

Мария О. Мальцева, Волгоградский государственный медицинский университет

MD, PhD, Assistant, Department of Surgical Dentistry and Maxillofacial Surgery, Volgograd State Medical University (VolgSMU), Volgograd, Russia; e-mail: maltseva.volsmu@mail.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4173-7143. The author performed the statistical data analysis, and wrote and designed the manuscript.

Кристина И. Аджиенко, Волгоградский государственный медицинский университет

Specialist in Educational and Methodological Work, Department of Pharmacology and Bioinformatics, VolgSMU, Volgograd, Russia; e-mail: kris959688@yandex.ru. The author participated in the experimental part of the work.

Рауль И. Мусаев, Волгоградский государственный медицинский университет

Assistant, Department of Pharmacology and Bioinformatics, VolgSMU, Russia; e-mail: raulraulraul76@gmail.com. The author participated in the experimental part of the work.

Александр A. Спасов, Волгоградский государственный медицинский университет

Honored Scientist of the Russian Federation, Full Member of the Russian Academy of Sciences, Doctor Habil. of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia; e-mail: aspasov@mail.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7185-4826. The author conceived and formulated the study idea.

Вахид A. Мамедов, Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова ФИЦ Казанский научный центр РАН

Doctor Habil. of Chemical Sciences, Professor, Head of the Laboratory of Chemistry of Heterocyclic Compounds, A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Kazan, Russia; e-mail: mamedov@iopc.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8584-8999. The author participated in the synthesis of the compounds.

Наталья A. Жукова, Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова ФИЦ Казанский научный центр РАН

Doctor Habil. of Chemical Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Chemistry of Heterocyclic Compounds, A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Arbuzov Federal Research Center, Kazan Scientific Center of the Russian Academy of Sciences, Kazan, Russia; e-mail: zhukova@iopc.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9981-5220. The author took part in the synthesis of the compounds.

Севиль В. Мамедова, Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова ФИЦ Казанский научный центр РАН

Postgraduate Student, Laboratory of Chemistry of Heterocyclic Compounds, A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Arbuzov Federal Research Center, Kazan Scientific Center of the Russian Academy of Sciences, Kazan, Russia; e-mail: sevil-_o@mail.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0009-0004-1532-980X. The author participated in the synthesis of the compounds.

Наталья В. Елисеева, Волгоградский государственный медицинский университет

PhD, Associate Professor, Department of Pharmacology and Bioinformatics, VolgSMU, Volgograd, Russia; ORCID: e-mail: nvkirillova@rambler.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2243-5326. The author participated in the experimental part of the work.

Карина Р. Магомедова, ФГБОУ ВО Волгоградский государственный медицинский университет

Specialist in Educational and Methodological Work, Department of Pharmacology and Bioinformatics, VolgSMU, Volgograd, Russia; e-mail: kerryreich666@gmail.com. The author participated in the experimental part of the work.

Дмитрий В. Мальцев, Волгоградский государственный медицинский университет

Doctor Habil. of Biological Sciences, Associate Professor, Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia; e-mail: maltsevdmitriy@rambler.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2005-6621. The author developed the study design, supervised the experiments, and prepared the manuscript for submission.

Загрузки

Опубликован

27.09.2025

Как цитировать

Maltseva MО, Adzhienko KI, Musaev RI, Spasov AA, Mamedov VA, Zhukova NA, Mamedova SV, Eliseeva NV, Magomedova KR, Maltsev DV (2025) Anxiolytic, antidepressant and analgesic activities of novel derivatives of 1-(3-phenylpyrrol-2-yl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one. Research Results in Pharmacology 11(3): 16–25. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.11.802

Выпуск

Том 11 № 3 (2025)

Раздел

Экспериментальная фармакология

Лицензия

Copyright (c) 2025 Maltseva MO, Adzhienko KI, Musaev RI, Spasov AA, Mamedov VA, Zhukova NA, Mamedova S.V.K., Eliseeva NV, Magomedova KR, Maltsev DV

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Наиболее читаемые статьи этого автора (авторов)