Противотревожные свойства новых производных 5H-2,3-бензодиазепина и 5H-[1,2,5]триазепина

Аннотация

Введение. Поскольку полициклические производные диазепина и триазепина представляют интерес для изучения их психотропных свойств, в рамках предшествующих исследований изучены анксиолитические свойства соединений, сочетающих 5H-2,3-бензодиазепин и [1,2,4]триазол, а именно производных 7H-[1,2,4]триазоло[3,4-a][2,3]бензодиазепина. В рамках настоящей работы исследована другая группа производных 5H-2,3-бензодиазепина и 5H-[1,2,5]триазепина на предмет наличия психотропной активности.

Материалы и методы. На первом этапе исследования проводили оценку возможных видов психотропной активности и механизмов ее реализации среди указанных производных in silico с помощью тест-системы PASSonline. Поскольку, согласно прогнозу, для соединений характерна анксиолитическая активность, на втором этапе проводили скрининг указанных соединений in vivo в условиях теста «Приподнятый крестообразный лабиринт». На третьем этапе наблюдали влияние субстанций на поведение грызунов в тесте «Открытое поле», а также оценивали миорелаксирующий потенциал, характерный для диазепиновых производных, в тесте «Ротарод». На четвертом этапе анализировали взаимосвязь структурно-функциональных отношений среди изученных веществ. На последнем этапе некоторые свойства наиболее активных субстанций были оценены с помощью ADMET-анализа. В результате исследования были определены соединения с анксиолитическим действием, выделены фармакофоры, ответственные за проявление эффекта, а также предварительно оценена их безопасность для дальнейших исследований.

Результаты и обсуждение. При анализе зависимости величины анксиолитического эффекта от строения новых производных 5H-2,3-бензодиазепина и 5H-[1,2,5]триазепина отмечено, что наличие 3,4-диметоксифенильного заместителя в положении 4 диазепинового кольца (RD-1, RD-7) приводит к сниженной анксиолитической активности в сравнении с 4-метоксифенильными производными (RD-6, RD-9). Среди производных 5H-[1,2,5]триазепина более выраженное противотревожное действие оказывало производное с конденсированным бензимидазолом (RD-8) в сравнении с конденсированным пирролом (RD-15). Наличие менее разветвленных (RD-6, RD-9) или не разветвленных (RD-8) заместителей в положении 4 диазепинового и триазепинового колец приводит к высокой анксиолитической активности соответствующих соединений. Соединения не изменяют профиль спонтанной двигательной активности мышей в «Открытом поле». В тесте «Ротарод» отмечено, что отрицательное влияние на мышечный тонус мышей оказывают 4-(3,4-диметоксифенил)-1-гидразино-5H-2,3-бензодиазепин (RD-1) и 4-гидразино-7,8,9-триметил-1-фенил-5H-пирроло[2,1-d][1,2,5]триазепин (RD-15). Согласно ADMET-анализу, соединения RD-6, RD-8 и RD-9 являются малотоксичными, однако рекомендуется исследование специфической токсичности среди данных производных для подтверждения или исключения данных о мутагенности и гепатотоксичности.

Заключение. По совокупности полученных результатов наиболее активным и безопасным для дальнейших исследований соединением среди исследованных производных является 1,4-дифенил-5H-[1,2,5]триазепино[5,4-a]бензимидазол под шифром RD-8.

Графическая аннотация