Идентификация и синтез метаболитов 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфонамида

Авторы

  • Александр Л. Хохлов ФГБОУ ВО «Ярославский государственные медицинский университет» Минздрава России ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-0032-0341
  • Илья И. Яичков ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-0066-7388
  • Антон А. Шетнев ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-4389-461X
  • Валерия А. Панова ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-4775-5326
  • Юлия А. Ефимова ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» ORCID logo https://orcid.org/0000-0003-3027-0223
  • Сергей А. Ивановский ФФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-1421-9236
  • Михаил К. Корсаков ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» ORCID logo https://orcid.org/0000-0003-0913-2571
  • Никита Н. Вольхин ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-4275-9037
  • Сергей С. Петухов ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» ORCID logo https://orcid.org/0009-0007-8435-7689

DOI:

https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.498

Аннотация

Введение: 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфонамид является новым селективным ингибитором карбоангидразы II типа, обладающим местным действием при инстилляции в глаза. Для проведения полного фармакокинетического исследования данного препарата необходимо обнаружить и синтезировать его метаболиты для оценки их системной экспозиции.

Материалы и методы: Исследование выполнено на 6 крысах линии Wistar и 6 кроликах породы Советская шиншилла. Препарат в виде 1% суспензии вводился по средством внутрибрюшинной инъекции. Отбор проб крови в объёме 0,2 мл осуществлялся в следующие временные точки: до введения и через 1 ч, 2 ч, 4 ч, 24 ч после введения. 150 мкл каждого образца центрифугировали для получения плазмы. У крыс одновременно с помощью метаболических клеток осуществлялся забор мочи: до введения и в интервалы 0-2 ч, 2 - 4 ч, 4-6 ч, 6-24 ч после введения препарата. Идентификация метаболитов в данных объектах проводилась с помощью ВЭЖХ-МС/МС. Затем обнаруженные продукты биотрансформации синтезировались. Подтверждение структуры полученных субстанции выполнено с применением методов ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения. На заключительном этапе с помощью ВЭЖХ-МС/МС осуществлялся анализ биологических жидкостей животных и модельных образцов с добавкой синтезированных соединений для установления структуры метаболитов.

Результаты и их обсуждение: Были идентифицированы и синтезированы N-гидрокси-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфонамид, 4-(5-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфонамид и 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфоновая кислота. В результате сравнения по времени удерживания, соотношениям площадей хроматографических пиков на основных MRM-переходах, а также масс-спектрам установлено полное совпадение структуры метаболитов и синтезированных веществ.

Заключение: N-гидрокси-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфонамид и 4-(5-гидроксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфонамид являются продуктами биотрансформации исследуемого препарата. Установлено, что 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфоновая кислота при разложении N-гидроксиметаболита в пробах мочи в процессе отбора.

Графическая аннотация

Ключевые слова:

биотрансформация, селективный ингибитор карбоангидразы II, ВЭЖХ-МС/МС, N-гидроксисульфонамид

Библиографические ссылки

Alsibaee AM, Aljohar HI, Attwa MW, Abdelhameed AS, Kadi AA (2023) Investigation of fenebrutinib metabolism and bioactivation using MS3 methodology in ion trap LC/MS. Molecules 28(10): 4225. https://doi.org/10.3390/molecules28104225 [PubMed] [PMC]

Begou O, Drabert K, Theodoridis G, Tsikas D (2020) GC-NICI-MS analysis of acetazolamide and other sulfonamide (R-SO2-NH2) drugs as pentafluorobenzyl derivatives [R-SO2-N(PFB)2] and quantification of pharmacological acetazolamide in human urine. Journal of Pharmaceutical Analysis 10(1): 49–59. https://doi.org/10.1016/j.jpha.2019.11.006[PubMed] [PMC]

Boyce M, Favela KA, Bonzo JA, Chao A, Lizarraga LE, Moody LR, Owens EO,
Patlewicz G, Shah I, Sobus JR, Thomas RS, Williams AJ, Yau A, Wambaugh JF (2023) Identifying xenobiotic metabolites with in silico prediction tools and LCMS
suspect screening analysis. Frontiers in Toxicology 5: 1051483. https://doi.org/10.3389/ftox.2023.1051483 [PubMed] [PMC]

Chen W-H, Chiu C-H, Farn S-S, Cheng K-H, Huang Y-R, Lee S-Y, Fang Y-C, Lin Y-H, Chang K-W (2023) Identification of the hepatic metabolites of flumazenil and their kinetic application in neuroimaging. Pharmaceuticals 16(5): 764. https://doi.org/10.3390/ph1605076 [PubMed] [PMC]

Dhandar AG, Chaudhari SR, Ganorkar SB, Patil AS, Surana SJ (2022) Mini-review on bioanalytical estimation of brinzolamide. Current Pharmaceutical Analysis 18(3): 265–272. https://doi.org/10.2174/1573412917666210812103414

1.2.1.1.0008.15 The Mass-spectrometry» (2023) The State Pharmacopoeia of Russian Federation. XV edition https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/

1.2.1.2.0001.15 The Chromatography (2023) The State Pharmacopoeia of Russian Federation. XV edition https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/

Khokhlov AL, Shetnev AA, Korsakov MK, Fedorov VN, Tyushina AN, Volkhin NN, Vdovichenko VP (2023) Pharmacological properties of sulfonamide derivatives – new inhibitors of carbonic anhydrase. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 175(2): 166–170. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2023-175-2-166-170 [PubMed]

Khokhlov AL, Yaichkov II, Korsakov MK, Shetnev AA, Volkhin NN, Petukhov SS (2023) Development of quantification methods of a new selective carbonic anhydrase II inhibitor in plasma and blood and study of the pharmacokinetics of its ophthalmic suspension in rats. Research Results in Pharmacology 9(4): 53–64. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.9.10056

Khokhlov AL, Yaichkov II, Shetnev AА, Ivanovsky SA, Korsakov MK, Alexeev MA, Gasilina OA, Volkhin NN, Petukhov SS (2024) Identification and synthesis of metabolites of the new antiglaucoma drug. Research Results in Pharmacology 10(1): 53–66. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.431

Kurysheva NI (2020) Carbonic anhydrase inhibitors in the treatment of glaucoma. Review. Part II. Ophthalmology in Russia [Oftal'mologiya] 17(4): 676–682. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2020-4-676-682 [in Russian]

Lo Faro AF, Tini A, Gottardi M, Pirani F, Sirignano A, Giorgetti R, Busardò FP (2021) Development and validation of a fast ultra-high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry method for determining carbonic anhydrase inhibitors and their metabolites in urine and hair. Drug Testing and Analysis 13(8): 1552–1560. https://doi.org/10.1002/dta.3055 [PubMed] [PMC]

Peeters L, Vervliet P, Foubert K, Hermans N, Pieters L, Covaci A (2020) A comparative study on the in vitro biotransformation of medicagenic acid using human liver microsomes and S9 fractions. Chemico-Biological Interactions 328: 109192. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2020.109192 [PubMed]

Reddy GN, Laltanpuii C, Sonti R (2021) Review on in vivo profiling of drug metabolites with LC-MS/MS in the past decade. Bioanalysis 13(22): 1697–1722. https://doi.org/10.4155/bio-2021-0144 [PubMed]

Simakova IL, Grigoryan LA, Gorbacheva KS (2023) Modern possibilities of functional glaucoma screening (Part 1). National Journal Glaucoma 22(4): 99–111. https://doi.org/10.53432/2078-4104-2023-22-4-99-111 [in Russian]

Trawinski J, Wronski M, Gawlik M, Skibinski R (2022) Identification of the new metabolite of nebivolol using liquid chromatography coupled with high-resolution mass spectrometry and chemometrics. Molecules 27(3): 763. https://doi.org/10.3390/molecules27030763[PubMed] [PMC]

Вклад авторов

Александр Л. Хохлов , ФГБОУ ВО «Ярославский государственные медицинский университет» Минздрава России

Doctor Habil. of Medical Sciences, Professor, Member of The Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, rector of Yaroslavl State Medical University; e-mail: al460935@yandex.ru, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0032-0341. The author’s contribution: formulation and development of the aim and objectives; analysis and interpretation of the obtained data; critical review of the draft copy and provision of valuable comments.

Илья И. Яичков, ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Candidate of Pharmaceutical Sciences, research fellow of the Department of Analytical Development and Quality Control of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; research fellow of the Institute of Pharmacy of Yaroslavl State Medical University; e-mail: i.yaichkov@yspu.org, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0066-7388. The author’s contribution: concept development; development of design of biotransformation study; development of bioanalytical methods; analysis of samples; analysis and interpretation of the obtained data; writing the bioanalytical part and editing the manuscript.

Антон А. Шетнев , ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Candidate of Chemical Sciences, Head of the Department of Pharmaceutical Development of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical Universitynamed after K.D. Ushinsky; e-mail: a.shetnev@list.ru, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4389-461X. The author’s contribution: formulation and development of the aim and objectives; development of synthesis technology of the drug and its metabolite; writing the synthesis part and interpretation of the obtained data.

Валерия А. Панова , ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Junior research fellow of the Department of Pharmaceutical Development of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; e-mail: v.panova@yspu.org, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4775-5326. The author’s contribution: synthesis of the drug and its metabolites.

Юлия А. Ефимова , ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Engineer of the Department of Pharmaceutical Development of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky, post-graduate student of Department of Organic Chemistry of A.N. Kosygin State University of Russia; e-mail: yua.efimova@yspu.org, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-3027-0223. The author’s contribution: synthesis of the drug and its metabolites.

Сергей А. Ивановский , ФФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Candidate of Chemical Sciences, Head of the Department of Analytical Development and Quality Control of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; e-mail: main_engine@mail.ru, ORCID ID:https://orcid.org/0000-0002-1421-9236. The author’s contribution: quality control and characterization of structure of the drug and its metabolites.

Михаил К. Корсаков , ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Doctor Habil. of Chemical Sciences, Professor of the Department of Chemistry, Theory and Methods of Teaching Chemistry, Head of The Center of Transfer of Pharmaceutical Technology named after M.V. Dorogov of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; e-mail: m.korsakov@yspu.org, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0913-2571. The author’s contribution: formulation and development of the aim and objectives; analysis and interpretation of the obtained data; critical review of the draft copy and provision of valuable comments.

Никита Н. Вольхин , ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Junior research fellow of the Department of Pharmacological Studies of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; e-mail: nnvolkhin@ysmu.ru, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4275-9037.  The author’s contribution: blood and plasma sample collection; analysis and interpretation of the data obtained.

Сергей С. Петухов , ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Engineer of the Department of Pharmacological Studies of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; junior research fellow of the Institute of Pharmacy of Yaroslavl State Medical University; e-mail: sspp465@mail.ru, ORCID ID: https://orcid.org/0009-0007-8435-7689. The author’s contribution: blood and plasma sample collection; analysis and interpretation of the obtained data.

Загрузки

Опубликован

21.11.2024

Как цитировать

Khokhlov AL, Yaichkov II, Шетнев A, Panova VA, Efimova YA, Ivanovskiy SA, Korsakov M, Volkhin NN, Petukhov SS (2024) The Identification and synthesis of metabolites of 4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-yl)-benzenesulfonamide. Research Results in Pharmacology 10(4): 15–27. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.498

Выпуск

Том 10 № 4 (2024)

Раздел

Экспериментальная фармакология

Лицензия

Copyright (c) 2024 Khokhlov AL, Yaichkov II, Shetnev AA, Panova VA, Efimova YA, Ivanovskiy SA, Korsakov MK, Vol’khin NN, Petukhov SS

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Наиболее читаемые статьи этого автора (авторов)