Оценка возможных биомишеней отдельных представителей 1,4-дигидропиридинов методами молекулярного докинга и предикторного анализа
Авторы
-
Елена Ю. Бибик
Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки
https://orcid.org/0000-0002-2622-186X
-
Иван А. Некраса
Клиника ИМК № 1, Дмитров
https://orcid.org/0000-0001-9980-126X
- Владислав В. Бибик Региональный центр развития одаренности «Интеллектуальный резерв Республики
-
Константин А. Фролов
Луганский государственный медицинский университет им. Св. Луки
https://orcid.org/0000-0002-8045-7582
-
Сергей Г. Кривоколыско
Луганский государственный университет имени В.И. Даля
https://orcid.org/0000-0001-9879-9217
DOI:
https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.11.571Аннотация
Введение. Одним из перспективных классов химических соединений для исследования являются 1,4-дигидропиридины, обладающие потенциальной биологической активностью и низкой токсичностью. Применение современных технологий с целью анализа веществ in silico позволяет с большой долей вероятности предсказать их потенциальные биологические эффекты, тем самым облегчив дальнейшие доклинические исследования.
Материалы и методы. С целью проведения предикторного анализа и молекулярного докинга было отобрано 6 новых соединений группы 1,4-дигидропиридинов с лабораторными шифрами SD1-874, F02-104, AS-143, AS-014, AS-144, AS-162.
Исследуемые соединения прошли предикторный анализ in silico. По его результатам были спрогнозированы параметры ADMET (Absorbtion, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity). С целью проведения предикторного анализа применялись PASS Online, Molinspiration Property Calculation Service и OSIRIS Property Explorer. Молекулярный докинг проводился с использованием сервиса GalaxyWEB Sagittarius с последующей оценкой результатов с помощью баз данных RCSB Protein Data Bank и UniProt Consortium. По результатам расчета физикохимических параметров у всех исследуемых образцов было оценено наличие критериев Липински.
Результаты и их обсуждение. Из 6 рассматриваемых соединений потенциальной пероральной активностью, согласно критериям Липински, обладает SD1-874.
Исходя из полученных результатов предикторного анализа insilico, все изучаемые вещества, кроме SD1-874, потенциально способны блокировать кальциевые каналы. SD1-874, вероятно, оказывает влияние на метаболизм липидов и углеводов.
Оценивая результаты молекулярного докинга, можно выделить три группы белков, с которыми исследуемые образцы могут потенциально конъюгировать: группа белков, регулирующих процессы апоптоза, митоза и транскрипции ДНК, группы белков, влияющих на свертываемость крови и группа, виляющая на обмен липопротеидов, липидов и глюкозы. Способность конъюгации с субъединицами кальциевых каналов также отмечается, однако, вероятность такого взаимодействия программой для проведения молекулярного докинга оценена как маловероятная. Все исследуемые соединения взаимодействуют с различными изоформами цитохрома Р450.
Заключение. По результатам предикторного анализа и результатов молекулярного докинга среди 6 отобранных для анализа соединений ряда 1,4-дигидропиридинов наиболее перспективным для дальнейшего изучения видится соединения с лабораторным шифром SD1-874 ввиду наличия пероральной биоактивности.
Графическая аннотация
Ключевые слова:
доклинические исследования, анализ in silico, 1,4-дигидропиридиныБиблиографические ссылки
Bibik IV, Bibik EYu, Dotsenko VV, Frolov KA, Krivokolisko SG, Aksenov NA, Aksenova IV, Shcherbakov SV, Ovcharov SN (2021) Synthesis and analgesic activity of new heterocyclic cyanothioacetamide derivatives. Russian Journal of General Chemistry [Zhurnal Obshchei Khimii] 91 (2): 190–204. https://doi.org/10.31857/S0044460X21020025 [in Russian]
Bibik IV, Frolov KA, Dotsenko VV, Krivokolisko SG, Bibik EYu (2023) Pain-relieving and anti-edema properties of new derivatives of condensed 3-aminothieno[2,3-b]pyridines and 1,4-dihydropyridines. Acta Biomedica Scientifica 8 (4): 220–234. https://doi.org/10.29413/ABS.2023-8.4.24 [in Russian]
Bochev AV, Bibik EYu, Krivokolisko SG (2025) Comparison of in silico and in vivo results of a study of the embryotoxic and teratogenic effects of original 3-cyano-1,4-dihydropyridines, cyanothioacetamide derivatives. Experimental and Clinical Pharmacology 88 (1): 27–32. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2025-88-1-27-32 [in Russian]
Bocheva AA, Bibik EYu, Krivokolisko SG (2023) Determination of biological targets and types of pharmacological activity of new partially hydrogenated pyridines, derivatives of α-cyanothioacetamide. Scientific and Medical Bulletin of the Central Black Earth Region [Nauchno-Meditsinskii Vestnik Tsentral’nogo Chernozem’ya] 24 (3): 37–43.https://doi.org/10.18499/1990-472X-2023-24-3-37-43 [in Russian]
Dotsenko VV, Krivokolysko BS, Bibik EY, Frolov KA, Aksenov NA, Aksenova IV, Krivokolysko SG (2023) Synthesis and in vivo evaluation of hepatoprotective effects of novel sulfur-containing 1,4-dihydropyridines and 1,2,3,4-tetrahydropyridines. Current Bioactive Compounds 19 (5): 73-88. https://doi.org/10.2174/1573407219666221017095803
Galaxy Seoklab (galaxy.seoklab.org)
Ketova ES, Myazina AV, Bibik EYu and Krivokolysko SG (2024) New compounds with a dihydropyridine framework as promising hypolipidemic and hepatoprotective agents. Research Results in Pharmacology 10(3): 61–71. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.483
Khedkar SA, Auti PB (2014) 1,4-Dihydropyridines: A class of pharmacologically important molecules. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 14 (3): 282–290. https://doi.org/10.2174/1389557513666131119204126 [PubMed]
Krivokolisko DS, Dotsenko VV, Bibik EYu, Myazina AV, Krivokolisko SG, Vasilin VK, Pankov AA, Aksenov NA, Aksenova IV (2022) Synthesis, structure and analgesic activity of ethyl esters of 4-({4-(2-furyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridin-3-yl}carboxamido)benzoic acid. Russian Journal of General Chemistry [Zhurnal Obshcheo Khimii] 92 (1): 72–91. https://doi.org/10.31857/S0044460X22010097 [in Russian]
Krivokolysko DS, Dotsenko VV, Bibik EY, Samokish AA, Venidiktova YS, Frolov KA, Krivokolysko SG, Pankov AA, Aksenov NA, Aksenova IV (2022) New hybrid molecules based on sulfur-containing nicotinonitriles: synthesis, analgesic activity in acetic acid-induced writhing test, and molecular docking studies. Russian Journal of Bioorganic Chemistry 48 (3): 628–635. https://doi.org/10.1134/S1068162022030104
Krivokolysko DS, Dotsenko VV, Bibik EYu, Myazina AV, Krivokolysko SG, Vasilin VK, Pankov AA, Aksenov NA, Aksenova IV (2021) Synthesis, structure, and analgesic activity of 4-(5-cyano-{4-(fur-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-yl}carboxamido)benzoic acids ethyl esters. Russian Journal of General Chemistry 91 (12): 2588–2605. https://doi.org/10.1134/S1070363221120306
Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (1997) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1-3): 3-25. https://doi.org/1016/s0169-409x(00)00129-0 [PubMed]
Molinspiration Property Calculator (molinspiration.com/cgi/properties)
Oleynik IS, Bibik EYu, Dotsenko VV, Strelkov VD, Lukina DYu, Frolov KA, Krivokolisko SG, Vasilin VK (2023) Synthesis, antiexudative and anti-inflammatory properties of substituted 2-methyl-4-(2-furyl)-N-(2,4-dichlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxamides. Bulletin of the South Ural State University [Vestnik Yuzhno-Ural’skogo Gosudarstvennogo Universiteta] 15(3): 118–138. https://doi.org/10.14529/chem230306. [in Russian]
Organic Chemistry Portal (organic-chemistry.org/prog/peo)
PASS Online (way2drug.com/PassOnline/predict.php)
Protein Data Bank (rcsb.org)
Schlander M, Hernandez-Villafuerte K, Cheng CY, Mestre-Ferrandiz J, Baumann M (2021) How much does it cost to research and develop a new drug? A systematic review and assessment. Pharmacoeconomics 39 (11): 1243–1269. https://doi.org/1007/s40273-021-01065-y [PubMed] [PMC]
Simoens S, Huys I (2021) R&D costs of new medicines: a landscape analysis. Frontiers in Medicine 26 (8): 760–762. https://doi.org/3389/fmed.2021.760762 [PubMed] [PMC]
UniProt (uniprot.org)
Загрузки
Опубликован
Как цитировать
Выпуск
Раздел
Лицензия
Copyright (c) 2025 Bibik EYu, Nekrasa IA, Bibik VV, Frolov KA, Krivokolysko SG
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Русский
English
