Assessment of the correction of neuroretinal changes using 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium N-acetyltaurinate in the modeling of POAG

Светлана В. Ефименко; Михаил В. Корокин; Олег С. Гудырев; Людмила М. Даниленко; Лилия В. Корокина; Александр А. Должиков; Татьяна Г. Покровская; Анастасия А. Ульянова; Никита С. Жунусов; Яна С. Кочергина; Антон П. Даниленко; Анна А. Пересыпкина

doi:10.18413/rrpharmacology.10.477

Авторы

Светлана В. Ефименко Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0000-0002-1041-9978
Михаил В. Корокин Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0000-0001-5402-0697
Олег С. Гудырев Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0000-0003-0097-000X
Людмила М. Даниленко Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0000-0001-6101-8712
Лилия В. Корокина Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0000-0002-4115-1564
Александр А. Должиков Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0000-0001-7425-8416
Татьяна Г. Покровская Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0000-0001-6802-5368
Анастасия А. Ульянова Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0009-0007-8345-4209
Никита С. Жунусов Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0000-0002-1969-3615
Яна С. Кочергина Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0009-0003-8167-5666
Антон П. Даниленко Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0009-0001-2419-8109
Анна А. Пересыпкина Белгородский государственный национальный исследовательский университет https://orcid.org/0000-0003-2829-9860

DOI:

https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.477

Аннотация

Введение: Повышенное внутриглазное давление (ВГД) было определено как основной фактор риска прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Однако продолжающееся прогрессирование ПОУГ у некоторых пациентов, несмотря на успешное снижение ВГД, указывает на то, что ВГД-независимые механизмы способствуют развитию оптической нейропатии. Таким образом, важным является дальнейшее определение молекулярных механизмов гибели ганглионарных клеток сетчатки (ГКС) с целью разработки терапевтических подходов, независимых от ВГД, для остановки прогрессирования заболевания. Цель: изучить возможность коррекции экспериментальной ПОУГ, вызванной внутрикамерным (в/к) введением гиалуроновой кислоты, с использованием 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетилтаурината.

Материалы и методы: Исследование коррекции нейроретинальных изменений на модели ПОУГ было проведено на крысах линии Вистар. Для коррекции ПОУГ использовали 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетилтауринат (EHMP-NAT) в дозах 27,5 мг/кг внутримышечно (в/м) и 0,5 мг/кг инстилляционно. Далее была изучена эффективность комбинации глазных капель тимолола и внутримышечного введения EHMP-NAT. Эффективность исследуемых препаратов оценивали на 67-й день эксперимента с помощью офтальмоскопической полуколичественной оценки состояния глазного дна, глазной тонометрии, определения маркеров окислительного стресса и маркеров, участвующих в апоптозе сетчатки, с помощью иммуноферментного анализа (ИФА).

Результаты: На модели ПОУГ было показано, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетилтауринат с лабораторным кодом EHMP-NAT обладает выраженным нейро-; ретинопротекторным действием на основе данных офтальмоскопии, полуколичественной оценки состояния глазного дна, глазной тонометрии, оценки маркеров окислительного стресса (глутатион, каталаза, супероксиддисмутаза) и маркеров, участвующих в апоптозе сетчатки (BAX, BCL-2, каспаза-3). На 67-й день эксперимента результаты комплексного анализа показали, что комбинация EHMP-NAT в дозе 27,5 мг/кг в/м + тимолол в дозе 0,04 мг/кг при инстилляционном введении оказывает более выраженный защитный эффект, чем EHMP-NAT в дозе 27,5 мг/кг в/м при монотерапии на модели ПОУГ.

Заключение: Полученные данные свидетельствуют о необходимости комбинированного применения препаратов с гипотензивным действием для нормализации ВГД с нейроретинопротекторными средствами при коррекции ПОУГ.

Графическая аннотация

Ключевые слова:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетилтауринат, первичная открытоугольная глаукома, ретинопротекция, нейропротекция

Библиографические ссылки

Alekseev IB, Volkova AV, Alekseeva LI (2022) Xalacom: possibilities and advantages of the drug in the treatment of patients with glaucoma. Bulletin of Ophthalmology [Vestnik Oftalmologii] 138(5): 119–125. https://doi.org/10.17116/oftalma2022138051119[PubMed]

Benozzi J, Nahum LP, Campanelli JL, Rosenstein R (2002) Effect of hyaluronic acid on intraocular pressure in rats. Investigative Ophthalmology & Visual Science 43(7): 2196–2200. [PubMed]

Cordeiro MF, Gandolfi S, Gugleta K, Normando EM, Oddone F (2024) How latanoprost changed glaucoma management. Acta Ophthalmologica 102(2): e140–e155. https://doi.org/10.1111/aos.15725 [PubMed]

Efimenko SV, Peresypkina AA, Pokrovskii MV, Korokin MV, Gudyrev OS, Bashuk VV, Danilenko LM (2023) Evaluation of the efficacy of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium N-acetyltaurinate and its combination with timolol in the correction of primary open-angle glaucoma in rats. Experimental and Clinical Pharmacology [Eksperimental’naya i Klinicheskaya Farmakologhiya] 86(10): 9–15. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2023-86-9-9-15 [in Russian]

Froger N, Cadetti L, Lorach H, Martins J, Bemelmans AP, Dubus E, Degardin J, Pain D, Forster V, Chicaud L, Ivkovic I, Simonutti M, Fouquet S, Jammoul F, Léveillard T, Benosman R, Sahel JA, Picaud S (2012) Taurine provides neuroprotection against retinal ganglion cell degeneration. PloS One 7(10): e42017. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042017[PubMed]

Froger N, Jammoul F, Gaucher D, Cadetti L, Lorach H, Degardin J, Pain D, Dubus E, Forster V, Ivkovic I, Simonutti M, Sahel JA, Picaud S (2013) Taurine is a crucial factor to preserve retinal ganglion cell survival. Advances in Experimental Medicine and Biology 775: 69–83. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-6130-2_6 [PubMed]

GBD 2019 Blindness and Vision Impairment Collaborators – GBD 2019 Blindness and Vision Impairment Collaborators, & Vision Loss Expert Group of the Global Burden of Disease Study (2021) Causes of blindness and vision impairment in 2020 and trends over 30 years, and prevalence of avoidable blindness in relation to VISION 2020: the Right to Sight: an analysis for the Global Burden of Disease Study. The Lancet. Global Health 9(2): e144–e160. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30489-7 [PubMed]

Getmanova AM, Brezhnev AYu, Kuroyedov AV, Baranov VI, Dvornikov AS (2020) Systemic therapy a risk factor for glaucoma development and progression. Russian Journal of Clinical Ophthalmology [Rossiiskii Zhurnal Klinicheskoi Ofralmologhii] 20(4): 191–196. https://doi.org/10.32364/2311-7729-2020-20-4-191-196 [in Russian]

Jiang N, Li Z, Li Z, Zhang Y, Yu Z, Wan P, Zhu Y, Li Y, Su W, Zhuo Y (2020) Laquinimod exerts anti-inflammatory and antiapoptotic effects in retinal ischemia/reperfusion injury. International Iimmunopharmacology 88: 106989. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106989 [PubMed]

Ju WK, Perkins GA, Kim KY, Bastola T, Choi WY, Choi SH (2023) Glaucomatous optic neuropathy: Mitochondrial dynamics, dysfunction and protection in retinal ganglion cells. Progress in Retinal and Eye Research 95: 101136. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2022.101136 [PubMed]

Kalatanova AV, Pobeda AS, Abasheva DA, Dolzhikov AA, Peresypkina AA, Pokrovskii MV (2021) Electroretinography in evaluation of neuroprotective effect in an experimental model of glaucoma. Bulletin of Ophthalmology [Vestnik Oftalmologii] 137(3): 86–92. https://doi.org/10.17116/oftalma202113703186 [PubMed] [in Russian]

Lambuk L, Iezhitsa I, Agarwal R, Agarwal P, Peresypkina A, Pobeda A, Ismail NM (2021) Magnesium acetyltaurate prevents retinal damage and visual impairment in rats through suppression of NMDA-induced upregulation of NF-κB, p53 and AP-1 (c-Jun/c-Fos). Neural Regeneration Research 16(11): 2330–2344. https://doi.org/10.4103/1673-5374.310691[PubMed]

Lambuk L, Jafri AJ, Arfuzir NN, Iezhitsa I, Agarwal R, Rozali KN, Agarwal P, Bakar NS, Kutty MK, Yusof AP, Krasilnikova A, Spasov A, Ozerov A, Ismail NM (2017) Neuroprotective effect of magnesium acetyltaurate against NMDA-induced excitotoxicity in rat retina. Neurotoxicity Research 31(1): 31–45. https://doi.org/10.1007/s12640-016-9658-9[PubMed]

Lu LJ, Tsai JC, Liu J (2017) Novel pharmacologic candidates for treatment of primary open-angle glaucoma. The Yale Journal of Biology and Medicine 90(1): 111–118. [PubMed]

McInnis J, Wang C, Anastasio N, Hultman M, Ye Y, Salvemini D, Johnson KM (2002) The role of superoxide and nuclear factor-kappaB signaling in N-methyl-D-aspartate-induced necrosis and apoptosis. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 301(2): 478–487. https://doi.org/10.1124/jpet.301.2.478 [PubMed]

Movsisyan AB, Kuroedov AV, Arkharov MA, Prokhorenko VV, Chepurnov IA (2022) Epidemiological analysis primary open-angle glaucoma incidence and prevalence in Russia. Russian Journal of Clinical Ophthalmology 22(1): 3–10. https://doi.org/10.32364/2311-7729-2022-22-1-3-10 [in Russian]

Oda E, Ohki R, Murasawa H, Nemoto J, Shibue T, Yamashita T, Tokino T, Taniguchi T, Tanaka N (2000) Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis. Science (New York, N.Y.) 12;288(5468): 1053–1058. https://doi.org/10.1126/science.288.5468.1053 [PubMed]

Peresypkina A, Pazhinsky A, Danilenko L, Lugovskoy S, Pokrovskii M, Beskhmelnitsyna E, Solovev N, Pobeda A, Korokin M, Levkova E, Gubareva V, Korokina L, Martynova O, Soldatov V, Pokrovskii V. (2020) Retinoprotective effect of 2-ethyl-3-hydroxy-6-methylpyridine nicotinate. Biology (Basel) 9(3): 45. https://doi.org/10.3390/biology9030045 [PubMed]

Porter AG, Jänicke RU (1999) Emerging roles of caspase-3 in apoptosis. Cell Death and Differentiation 6(2): 99–104. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4400476 [PubMed]

Sakamoto K, Okuwaki T, Ushikubo H, Mori A, Nakahara T, Ishii K (2017) Activation inhibitors of nuclear factor kappa B protect neurons against the NMDA-induced damage in the rat retina. Journal of Pharmacological Sciences S1347-8613(17): 30162–30167. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2017.09.031 [PubMed]

Schaffer S, Kim HW (2018) Effects and mechanisms of taurine as a therapeutic agent. Biomolecules & Therapeutics 26(3): 225–241. https://doi.org/10.4062/biomolther.2017.251 [PubMed]

Semeleva EV, Blinova EV, Zaborovsky AV, Gromova IA, Shukurov AS, Blinov DS, Turovsky EA, Vasilkina OV, Lobanova EG, Samishina EA, Mazov YA, Sokolov AI, Dergunova YV (2020) Metal-containing taurine compounds protect rat’s brain in reperfusion-induced injury. Research Results in Pharmacology 6(4): 43–49. https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.6.59857

Ulbrich F, Lerach T, Biermann J, Kaufmann KB, Lagreze WA, Buerkle H, Loop T, Goebel U (2016) Argon mediates protection by interleukin-8 suppression via a TLR2/TLR4/STAT3/NF-κB pathway in a model of apoptosis in neuroblastoma cells in vitro and following ischemia-reperfusion injury in rat retina in vivo. Journal of Neurochemistry 138(6): 859–873. https://doi.org/10.1111/jnc.13662 [PubMed]

Voronina TA (2012) Mexidol: the spectrum of pharmacological effects. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry [Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii Imeni S.S. Korsakova] 112(12): 86–90. [PubMed] [in Russian]

Weishaupt JH, Diem R, Kermer P, Krajewski S, Reed JC, Bähr M (2003) Contribution of caspase-8 to apoptosis of axotomized rat retinal ganglion cells in vivo. Neurobiology of Disease 13(2): 124–135. https://doi.org/10.1016/s0969-9961(03)00032-9 [PubMed]

Yu H, Huang X, Xie C, Song J, Zhou Y, Shi H, Chen M, Wu Y, Ruan Z, Deng L, Deng X, Lv Y, Luo Q, Dong J (2023) Transcriptomics reveals apigenin alleviates airway inflammation and epithelial cell apoptosis in allergic asthma via MAPK pathway. Phytotherapy Research: PTR 37(9): 4002–4017. https://doi.org/10.1002/ptr.7859 [PubMed]

Zhang N, Wang J, Li Y, Jiang B (2021) Prevalence of primary open angle glaucoma in the last 20 years: a meta-analysis and systematic review. Scientific Reports 11(1): 13762. https://doi.org/10.1038/s41598-021-92971-w [PubMed]

Вклад авторов

Светлана В. Ефименко, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

MD, Postgraduate student of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: spotapova96@mail.ru; ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-1041-9978. The author took part in conceptualization and direction development of the research, generation of key aims and objectives conducting experimental work, analysing the material, and writing the text of the article.

Михаил В. Корокин, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Doct. Sci. (Medicine), Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: mkorokin@mail.ru, ORCID ID https://orcid.org/0000-0001-5402-0697. The author took part in direction development of the research and in the analysis of the material.

Олег С. Гудырев, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: gudyrev@mail.ru; ORCID ID https://orcid.org/0000-0003-0097-000X. The author took part inprocessing the results obtained.

Людмила М. Даниленко, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Doct. Sci. (Pharmacy), Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: Danilenko_L@mail.ru; ORCID ID https://orcid.org/0000-0001-6101-8712. The author was engaged in collection and interpretation of the data for the paper.

Лилия В. Корокина, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: korokina@bsu.edu.ru; ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-4115-1564. The author was engaged in conducting the literature analysis.

Александр А. Должиков, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Doct. Sci. (Medicine), Professor, Professor of the Department of Human Anatomy and Histology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: dolzhikov@bsu.edu.ru, ORCID ID https://orcid.org/0000-0001-7425-8416. The author took part in conceptualization and direction development of the research, and interpretation of the data for the paper.

Татьяна Г. Покровская, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Doct. Sci. (Medicine), Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: pokrovskaia-tg@mail.ru, ORCID ID https://orcid.org/0000-0001-6802-5368. The author took part in writing the article and processing the results obtained.

Анастасия А. Ульянова, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Postgraduate student of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: ul-nastya@mail.ru; ORCID ID https://orcid.org/0009-0007-8345-4209. The author took part in enzyme-linked immunosorbent assay.

Никита С. Жунусов, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Teaching Assistant of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: zhunusov@bsu.edu.ru, ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-1969-3615. The author participated in ocular tonometry and ophthalmoscopy conducting.

Яна С. Кочергина, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Forensic medical expert, Belgorod Bureau of Forensic Medicine, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: yana5568@mail.ru, ORCID ID https://orcid.org/0009-0003-8167-5666. The author participated in the article writing.

Антон П. Даниленко, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Postgraduate student of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: danilenko_a@bsu.edu.ru, ORCID ID https://orcid.org/0009-0001-2419-8109. The author took part in the experimental work.

Анна А. Пересыпкина, Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Doct. Sci. (Biology), Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia; e-mail: peresypkina_a@bsu.edu.ru; ORCID ID https://orcid.org/0000-0003-2829-9860. The author consulted on the research idea and design of the study, and edited the text of the article.

Оценка коррекции нейроретинальных изменений с помощью 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетилтаурината при моделировании ПОУГ