Изучение системной экспозиции 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфонамида в крови на крысах

Авторы

DOI:

https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.11.529

Аннотация

Актуальность: 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфонамид (ODASA) - новый противоглаукомный препарат. Сходные c ним по структуре соединения способны накапливаться в эритроцитах. Поэтому необходимо оценить фармакокинетические параметры ODASA и его метаболитов в цельной крови лабораторных животных

Цель: Расчет фармакокинетических параметров ODАSA и его метаболитов в цельной крови крыс после закапывания в глаза и внутрибрюшинного введения 1% глазной суспензии препарата

Материалы и методы: Группе из 6 крыс линии Wistar закапывали в каждый глаз 1% глазную суспензию ODASA в объеме 20 мкл. Препарат был введен путём внутрибрюшинной инъекции (IP) в такой же дозе 0,16 мг/кг другой группе из 6 крыс линии Wistar. Кровь отбирали в пробирки c K3ЭДТА. Отбор проб проводили перед введением и в 16 точках в течение 288 часов после введения. ВЭЖХ-МС/MС использовали для количественного определения ODASA, его метаболитов 4-[5-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-бензолсульфонамида (M1) и N-гидрокси-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензолсульфонамида (M2). Для подготовки образцов применяли осаждение белков и форменных элементов метанолом с подкислением 1% водным раствором муравьиной кислоты.

Результаты: Валидация ВЭЖХ-МС/MC-метода проводилась в диапазоне 20-20000 нг/мл для ODASA, 10-10000 нг/мл для M1, 1-1000 нг/мл для M2. Наблюдался высокий уровень концентрации ODASA и M1: максимальная концентрация в крови (Cmax) ODASA после глазной инстилляции составила 10326± 532 нг/мл, Cmax M1 - 3722± 505 нг/мл. Величина Cmax М2 было ниже – 49.9± 9.4 нг/мл (M±SEM). Период полувыведения исследуемых соединений был более 69 часов. Наибольшее сродство к эритроцитам имеет М1. Значение площади под кривой «концентрация время» (AUC0-t) у М1 в крови более чем в 150 раз превышает AUC0-t M1 в плазме. Соотношение AUC0-t (кровь)/ AUC0-t (плазма) для ODASA после глазной интилляции составляет 56.25± 10.23, для M2 - 76.98± 19.88 (M±SEM).

Вывод: ВЭЖХ-МС/МС-метод был валидирован и применен для анализа образцов крыс. Препарат и его метаболиты обладают высокой концентрацией в крови по сравнению с плазмой и длительным периодом полувыведения. Это доказывает их накопление в эритроцитах

Графическая аннотация

Ключевые слова:

HPLC-MS/MS, whole blood, validation, pharmacokinetics, bioavailability, rats, carbonic anhydrase II inhibitor, N-hydroxysulfonamide

Библиографические ссылки

Begou O, Drabert K, Theodoridis G, Tsikas D (2020) GC-NICI-MS analysis of acetazolamide and other sulfonamide (R-SO2-NH2) drugs as pentafluorobenzyl derivatives [R-SO2-N(PFB)2] and quantification of pharmacological acetazolamide in human urine. Journal of Pharmaceutical Analysis 10(1): 49–59. https://doi.org/10.1016/j.jpha.2019.11.006 [PubMed] [PMC]

Busardo FP, Lo Faro AF, Sirignano A, Giorgetti R, Carlier J (2022) In silico, in vitro, and in vivo human metabolism of acetazolamide, a carbonic anhydrase inhibitor and common “diuretic and masking agent” in doping. Archives of Toxicology 96(7): 1989–2001. https://doi.org/10.1007/s00204-022-03289-z [PubMed] [PMC]

Dhandar AG, Chaudhari SR, Ganorkar SB, Patil AS, Surana SJ (2022) Mini-review on bioanalytical estimation of brinzolamide. Current Pharmaceutical Analysis 18(3): 265–272. https://doi.org/10.2174/1573412917666210812103414

ICH guideline M10 on bioanalytical method validation and study sample analysis (2022) https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-m10-bioanalytical-method-validation-step-5_en.pdf.

Khokhlov AL, Shetnev AA, Korsakov MK, Fedorov VN, Tyushina AN, Volkhin NN, Vdovichenko VP (2023) Pharmacological properties of sulfonamide derivatives — new inhibitors of carbonic anhydrase. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 175 (2): 166–170. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2023-175-2-166-170

Khokhlov AL, Yaichkov II, Shetnev AА, Korsakov MK, Volkhin NN, Petukhov SS, Tyushina AN, Lasaryanz OE (2024) The evaluation of pharmacokinetic parameters of 4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-yl)-benzenesulfonamide and its metabolites in rat plasma. Research Results in Pharmacology 10(4): 67–76. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.523

Kurysheva NI (2020) Carbonic anhydrase inhibitors in the treatment of glaucoma. Review. Part II. Ophthalmology in Russia [Oftal'mologiya] 17(4): 676–682. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2020-4-676-682 [in Russian]

Lo Faro AF, Tini A, Gottardi M, Pirani F, Sirignano A, Giorgetti R, Busardò FP (2021) Development and validation of a fast ultra-high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry method for determining carbonic anhydrase inhibitors and their metabolites in urine and hair. Drug Testing and Analysis 13(8): 1552–1560. https://doi.org/10.1002/dta.3055 [PubMed] [PMC]

Mironov AN (ed.) (2012) Guidelines for conducting preclinical studies of medicines. Volume 1. Polygraph Plus, Moscow, 944 pp.

Naageshwaran V, Ranta V-P, GumG, Bhoopathy S, Urtti A, Del Amo EM (2021) Comprehensive ocular and systemic pharmacokinetics of brinzolamide in rabbits after intracameral. Topical, and Intravenous Administration. Journal of Pharmaceutical Sciences 110(1): 529–535. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2020.09.051 [PubMed]

On Approval of the Rules for Conducting Bioequivalence Studies on Medicines in the Eurasian Economic Union. Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission № 85 of November 3, 2016 № 85 (2016) http://docs.cntd.ru/document/456026107(access date: 16.10.2024).

Yaichkov II, Khokhlov AL, Korsakov MK, Shetnev AA, Volkhin NN, Petukhov SS (2024) Pharmacokinetics study of a new isoxazole derivative in rats using HPLC-MS/MS for blood sample analysis. Regulatory Research and Medicine Evaluation 14(3): 304–316. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-3-304-316

Вклад авторов

Александр Л. Хохлов, Ярославский государственный медицинский университет

Doctor Habil. of Medical Sciences, Professor, Member of The Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, rector of Yaroslavl State Medical University; e-mail: al460935@yandex.ru; ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-0032-0341. The author’s contribution: formulation and development of the aim and objectives; analysis and interpretation of the obtained data; critical review of the draft copy and provision of valuable comments.

Илья И. Яичков, Ярославский государственый педагогический университет им. К.Д. Ушинского

Candidate of Pharmaceutical Sciences, research fellow of the Department of Analytical Development and Quality Control of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; research fellow of the Institute of Pharmacy of Yaroslavl State Medical University; e-mail: i.yaichkov@yspu.org; ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-0066-7388. The author’s contribution: concept development; development of design of pharmacokinetic study; development of bioanalytical methods; analysis of samples; analysis and interpretation of the obtained data; writing the bioanalytical part and editing the manuscript.

Антон А. Шетнев, Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. ушинского

Candidate of Chemical Sciences, Head of the Department of Pharmaceutical Development of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical Universitynamed after K.D. Ushinsky; e-mail: a.shetnev@list.ru; ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-4389-461X. The author’s contribution: synthesis of substances of the drug and its metabolites.

Михаил К. Корсаков, Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. ушинского

Doctor Habil. of Chemical Sciences, Professor of the Department of Chemistry, Theory and Methods of Teaching Chemistry, Head of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; e-mail: m.korsakov@yspu.org; ORCID ID https://orcid.org/0000-0003-0913-2571. The author’s contribution: formulation and development of the aim and objectives; analysis and interpretation of the obtained data; critical review of the draft copy and provision of valuable comments.

Никита Н. Вольхин, Ярославский государственный медицинский университет

Assistant of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology of Yaroslavl State Medical University; junior research fellow of the Department of Pharmacological Studies of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical Universitynamed after K.D. Ushinsky; e-mail: nnvolkhin@ysmu.ru; ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-4275-9037. The author’s contribution: working with laboratory animals; blood and plasma sample collection.

Сергей C. Петухов, https://orcid.org/0009-0007-8435-7689

Engineer of the Department of Pharmacological Studies of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; junior research fellow of the Institute of Pharmacy of Yaroslavl State Medical University; e-mail:sspp465@mail.ru; ORCID ID https://orcid.org/0009-0007-8435-7689. The author’s contribution: working with laboratory animals; blood and plasma sample collection.

Алёна Н. Тюшина, Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. ушинского

Engineer of the Department of Pharmacological Studies of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; junior research fellow of the Institute of Pharmacy of Yaroslavl State Medical University; e-mail:denezhkina89@mail.ru; ORCID ID https://orcid.org/0009-0007-8084-5239. The author’s contribution: working with laboratory animals; blood and plasma sample collection.

Ольга Е. Лазарянц, Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. ушинского

Engineer of the Department of Pharmacological Studies of M.V. Dorogov Pharmaceutical Technology Transfer Center of Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; specialist of the Institute of Pharmacy of Yaroslavl State Medical University; e-mail: lazaryants98@mail.ru; ORCID ID https://orcid.org/0009-0002-1249-3669. The author’s contribution: working with laboratory animals; blood and plasma sample collection.

Загрузки

Опубликован

29.06.2025

Как цитировать

Khokhlov AL, Yaichkov II, Shetnev AA, Korsakov MK, Volkhin NN, Petukhov SS, Tyushina AN, Lasaryanz OE (2025) The study of systemic exposition of 4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-yl)-benzenesulfonamide in blood on rats. Research Results in Pharmacology 11(2): 100–111. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.11.529

Выпуск

Том 11 № 2 (2025)

Раздел

Экспериментальная фармакология

Лицензия

Copyright (c) 2025 Khokhlov AL, Yaichkov II, Shetnev AA, Korsakov MK, Volkhin NN, Petukhov SS, Tyushina AN, Lasaryanz OE

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Наиболее читаемые статьи этого автора (авторов)